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SOX9 in prostate cancer is upregulated by cancer-associated fibroblasts to promote tumor progression through HGF/c-Met-FRA1 signaling
The FEBS Journal ( IF 5.5 ) Pub Date : 2021-03-11 , DOI: 10.1111/febs.15816
Haixiang Qin 1 , Yang Yang 1 , Bo Jiang 1 , Chun Pan 2, 3 , Wei Chen 1 , Wenli Diao 1 , Meng Ding 1 , Wenmin Cao 1 , Zhenxing Zhang 4 , Mengxia Chen 1 , Jie Gao 1 , Xiaozhi Zhao 1 , Xuefeng Qiu 1 , Hongqian Guo 1
The FEBS Journal ( IF 5.5 ) Pub Date : 2021-03-11 , DOI: 10.1111/febs.15816
Haixiang Qin 1 , Yang Yang 1 , Bo Jiang 1 , Chun Pan 2, 3 , Wei Chen 1 , Wenli Diao 1 , Meng Ding 1 , Wenmin Cao 1 , Zhenxing Zhang 4 , Mengxia Chen 1 , Jie Gao 1 , Xiaozhi Zhao 1 , Xuefeng Qiu 1 , Hongqian Guo 1
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Transcription factor SOX9 was a biomarker for prostate cancer (Pca) with poor prognosis. Nevertheless, the regulatory mechanism underlying SOX9 upregulation still remains unclear. Several cytokines have been reported to be involved in the regulation of SOX9, suggesting that cancer-associated fibroblasts (CAFs), one of the main sources of secreted factors in the tumor microenvironment (TME), may play a role in regulating SOX9 expression. Herein, an in vitro model of paracrine interaction between primary CAFs and Pca cells was applied to investigate the molecular mechanism of SOX9 upregulation during Pca progression. The regulatory axis was validated by in vivo experiments and The Cancer Genome Atlas data. Conditional medium of CAFs (CAF-CM) upregulated the expression of SOX9, which was mutually proved to be essential for CAF-induced tumor progression. Further analysis showed that hepatocyte growth factor (HGF) secreted by CAFs was responsible for SOX9 elevation in Pca cells, via the activation of c-Met signaling. Mechanistically, HGF/c-Met signaling specifically activated MEK1/2-ERK1/2 pathway, which induced phosphorylation and upregulation of FRA1, which then transcriptionally upregulated SOX9 by binding to the promoter of SOX9 gene. Moreover, we identified that HGF/c-Met-ERK1/2-FRA1-SOX9 axis was relatively conserved between human and mouse species by validating in mouse Pca cells. Our results reveal a novel insight into the molecular mechanism that SOX9 in Pca cells is promoted by CAFs through HGF/c-Met-ERK1/2-FRA1 axis. Furthermore, SOX9 may serve as an alternative marker for the activated HGF/c-Met signaling to enroll the optimal Pca patients for HGF/c-Met inhibition treatment, since it is much more stable and easier to detect.
中文翻译：
前列腺癌中的 SOX9 被癌症相关成纤维细胞上调，通过 HGF/c-Met-FRA1 信号传导促进肿瘤进展
转录因子 SOX9 是预后不良的前列腺癌 （Pca） 的生物标志物。然而，SOX9 上调的调节机制仍不清楚。据报道，几种细胞因子参与 SOX9 的调节，表明癌症相关成纤维细胞 （CAF） 是肿瘤微环境 （TME） 中分泌因子的主要来源之一，可能在调节 SOX9 表达中发挥作用。在此， 应用原代 CAFs 和 Pca 细胞旁分泌相互作用的体外模型来研究 Pca 进展过程中 SOX9 上调的分子机制。体内实验和癌症基因组图谱数据验证 了调节轴。CAFs 条件培养基 （CAF-CM） 上调 SOX9 的表达，共同证明 SOX9 对 CAF 诱导的肿瘤进展至关重要。进一步分析表明，CAFs 分泌的肝细胞生长因子 （HGF） 通过激活 c-Met 信号传导导致 Pca 细胞中 SOX9 升高。从机制上讲，HGF/c-Met 信号转导特异性激活 MEK1/2-ERK1/2 通路，诱导 FRA1 的磷酸化和上调，然后通过与 SOX9 基因的启动子结合而转录上调 SOX9。此外，通过在小鼠 Pca 细胞中验证，我们发现 HGF/c-Met-ERK1/2-FRA1-SOX9 轴在人和小鼠物种之间相对保守。我们的结果揭示了 Pca 细胞中 SOX9 通过 HGF/c-Met-ERK1/2-FRA1 轴被 CAFs 促进的分子机制的新见解。此外，SOX9 可作为激活的 HGF/c-Met 信号转导的替代标志物，以招募最佳 Pca 患者进行 HGF/c-Met 抑制治疗，因为它更稳定且更容易检测。
更新日期：2021-03-11
中文翻译：
前列腺癌中的 SOX9 被癌症相关成纤维细胞上调，通过 HGF/c-Met-FRA1 信号传导促进肿瘤进展
转录因子 SOX9 是预后不良的前列腺癌 （Pca） 的生物标志物。然而，SOX9 上调的调节机制仍不清楚。据报道，几种细胞因子参与 SOX9 的调节，表明癌症相关成纤维细胞 （CAF） 是肿瘤微环境 （TME） 中分泌因子的主要来源之一，可能在调节 SOX9 表达中发挥作用。在此， 应用原代 CAFs 和 Pca 细胞旁分泌相互作用的体外模型来研究 Pca 进展过程中 SOX9 上调的分子机制。体内实验和癌症基因组图谱数据验证 了调节轴。CAFs 条件培养基 （CAF-CM） 上调 SOX9 的表达，共同证明 SOX9 对 CAF 诱导的肿瘤进展至关重要。进一步分析表明，CAFs 分泌的肝细胞生长因子 （HGF） 通过激活 c-Met 信号传导导致 Pca 细胞中 SOX9 升高。从机制上讲，HGF/c-Met 信号转导特异性激活 MEK1/2-ERK1/2 通路，诱导 FRA1 的磷酸化和上调，然后通过与 SOX9 基因的启动子结合而转录上调 SOX9。此外，通过在小鼠 Pca 细胞中验证，我们发现 HGF/c-Met-ERK1/2-FRA1-SOX9 轴在人和小鼠物种之间相对保守。我们的结果揭示了 Pca 细胞中 SOX9 通过 HGF/c-Met-ERK1/2-FRA1 轴被 CAFs 促进的分子机制的新见解。此外，SOX9 可作为激活的 HGF/c-Met 信号转导的替代标志物，以招募最佳 Pca 患者进行 HGF/c-Met 抑制治疗，因为它更稳定且更容易检测。
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