Hippo 通路效应器 YAP 通过 E3 连接酶 SKP2 促进铁死亡,Molecular Cancer Research

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Hippo 通路效应器 YAP 通过 E3 连接酶 SKP2 促进铁死亡
Molecular Cancer Research ( IF 4.1 ) Pub Date : 2021-06-01 , DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0534
Wen-Hsuan Yang _{1,

2,

3} , Chao-Chieh Lin _{1,

2} , Jianli Wu _{1,

2} , Pei-Ya Chao _{1,

2} , Kuan Chen _{1,

2} , Po-Han Chen _{1,

2} , Jen-Tsan Chi _{1,

2}

Affiliation

铁死亡是一种新形式的受调节的细胞死亡，由脂质活性氧物质的积累引起。越来越多的研究表明，铁死亡是一种重要的肿瘤抑制机制，在癌症中具有治疗潜力。此前，我们发现 TAZ 是一种 Hippo 通路效应器，可调节肾癌细胞和卵巢癌细胞的铁死亡。因为 YAP（Yes 相关蛋白 1）是 TAZ 的唯一且唯一的旁系同源物，与 TAZ 具有高度的序列相似性和功能冗余，我们测试了 YAP 在调节铁死亡中的潜在作用。在这里，我们提供了实验证据，表明 YAP 的去除赋予了铁死亡抗性，而 YAP 的过表达使癌细胞对铁死亡敏感。此外，转录组的综合分析揭示了 S 期激酶相关蛋白 2 (SKP2)，一种 E3 泛素连接酶，作为调节铁死亡的 YAP 直接靶基因。我们发现 YAP 敲低抑制了 SKP2 的表达。重要的是，SKP2 的遗传和化学抑制作用有力地保护细胞免于铁死亡。此外，敲除 YAP 或 SKP2 可消除erastin 诱导的铁死亡过程中的脂质过氧化。总的来说，我们的结果表明，与 TAZ 相似，YAP 通过调节 SKP2 的表达是铁死亡的决定因素。因此，我们的结果支持 Hippo 通路效应器与铁死亡之间的联系，具有重要的治疗意义。启示：这项研究表明，YAP 通过调节 SKP2 促进铁死亡，为 YAP 驱动的肿瘤提供了新的治疗选择。我们发现 YAP 敲低抑制了 SKP2 的表达。重要的是，SKP2 的遗传和化学抑制作用有力地保护细胞免于铁死亡。此外，敲除 YAP 或 SKP2 可消除erastin 诱导的铁死亡过程中的脂质过氧化。总的来说，我们的结果表明，与 TAZ 相似，YAP 通过调节 SKP2 的表达是铁死亡的决定因素。因此，我们的结果支持 Hippo 通路效应器与铁死亡之间的联系，具有重要的治疗意义。启示：这项研究表明，YAP 通过调节 SKP2 促进铁死亡，为 YAP 驱动的肿瘤提供了新的治疗选择。我们发现 YAP 敲低抑制了 SKP2 的表达。重要的是，SKP2 的遗传和化学抑制作用有力地保护细胞免于铁死亡。此外，敲除 YAP 或 SKP2 可消除erastin 诱导的铁死亡过程中的脂质过氧化。总的来说，我们的结果表明，与 TAZ 相似，YAP 通过调节 SKP2 的表达是铁死亡的决定因素。因此，我们的结果支持 Hippo 通路效应器与铁死亡之间的联系，具有重要的治疗意义。启示：这项研究表明，YAP 通过调节 SKP2 促进铁死亡，为 YAP 驱动的肿瘤提供了新的治疗选择。YAP 或 SKP2 的敲低消除了erastin 诱导的铁死亡过程中的脂质过氧化。总的来说，我们的结果表明，与 TAZ 相似，YAP 通过调节 SKP2 的表达是铁死亡的决定因素。因此，我们的结果支持 Hippo 通路效应器与铁死亡之间的联系，具有重要的治疗意义。启示：这项研究表明，YAP 通过调节 SKP2 促进铁死亡，为 YAP 驱动的肿瘤提供了新的治疗选择。YAP 或 SKP2 的敲低消除了erastin 诱导的铁死亡过程中的脂质过氧化。总的来说，我们的结果表明，与 TAZ 相似，YAP 通过调节 SKP2 的表达是铁死亡的决定因素。因此，我们的结果支持 Hippo 通路效应器与铁死亡之间的联系，具有重要的治疗意义。启示：这项研究表明，YAP 通过调节 SKP2 促进铁死亡，为 YAP 驱动的肿瘤提供了新的治疗选择。

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The Hippo Pathway Effector YAP Promotes Ferroptosis via the E3 Ligase SKP2

Ferroptosis is a new form of regulated cell death resulting from the accumulation of lipid-reactive oxygen species. A growing number of studies indicate ferroptosis as an important tumor suppressor mechanism having therapeutic potential in cancers. Previously, we identified TAZ, a Hippo pathway effector, regulates ferroptosis in renal and ovarian cancer cells. Because YAP (Yes-associated protein 1) is the one and only paralog of TAZ, sharing high sequence similarity and functional redundancy with TAZ, we tested the potential roles of YAP in regulating ferroptosis. Here, we provide experimental evidence that YAP removal confers ferroptosis resistance, whereas overexpression of YAP sensitizes cancer cells to ferroptosis. Furthermore, integrative analysis of transcriptome reveals S-phase kinase-associated protein 2 (SKP2), an E3 ubiquitin ligase, as a YAP direct target gene that regulates ferroptosis. We found that the YAP knockdown represses the expression of SKP2. Importantly, the genetic and chemical inhibitions of SKP2 robustly protect cells from ferroptosis. In addition, knockdown of YAP or SKP2 abolishes the lipid peroxidation during erastin-induced ferroptosis. Collectively, our results indicate that YAP, similar to TAZ, is a determinant of ferroptosis through regulating the expression of SKP2. Therefore, our results support the connection between Hippo pathway effectors and ferroptosis with significant therapeutic implications. Implications: This study reveals that YAP promotes ferroptosis by regulating SKP2, suggesting novel therapeutic options for YAP-driven tumors.

更新日期：2021-06-03

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