去泛素化酶 USP18 通过稳定 SOX9 调节反应性星形胶质细胞增生,Glia

当前位置： X-MOL 学术 › Glia › 论文详情

Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

去泛素化酶 USP18 通过稳定 SOX9 调节反应性星形胶质细胞增生
Glia ( IF 5.4 ) Pub Date : 2021-03-11 , DOI: 10.1002/glia.23992
Wei Liu ₁ , Xuhui Ge ₁ , Zheng Zhou ₁ , Dongdong Jiang ₁ , Yuluo Rong ₁ , Jiaxing Wang ₁ , Chengyue Ji ₁ , Jin Fan ₁ , Guoyong Yin ₁ , Weihua Cai ₁

Affiliation

反应性星形胶质细胞增生是脊髓损伤 (SCI) 的病理特征。泛素-蛋白酶体系统在维持蛋白质稳态中起着至关重要的作用，并已在神经科学中得到广泛研究。然而，关于去泛素化酶在 SCI 后反应性星形胶质细胞增生中的潜在功能知之甚少。在这里，我们发现泛素特异性蛋白酶 18 (USP18) 在刮伤后星形胶质细胞和小鼠受损脊髓中显着上调。体外敲除 USP18 和在体内条件性敲除星形胶质细胞中的 USP18 (USP18 CKO) 可显着减轻反应性星形胶质细胞增生。在小鼠中，这导致 SCI 后广泛的炎症和较差的功能恢复。相比之下，在注射腺相关病毒 (AAV)-USP18 的小鼠中过度表达 USP18 在 SCI 后具有有益作用。我们发现 USP18 结合、去泛素化，从而稳定 SRY-box 转录因子 9 (SOX9)，从而调节反应性星形胶质细胞增生。我们还发现 Hedgehog (Hh) 信号通路通过 Gli2 介导的 SCI 后转录激活诱导 USP18 的表达。Hh 通路激活剂 SAG 的给药显着增加了反应性星形胶质细胞增生，减少了损伤面积并促进了 SCI 后小鼠的功能恢复。我们的研究结果表明，USP18 通过稳定 SOX9 正向调节反应性星形胶质细胞增生，并将 USP18 确定为治疗 SCI 的有希望的靶点。从而调节反应性星形胶质细胞增生。我们还发现 Hedgehog (Hh) 信号通路通过 Gli2 介导的 SCI 后转录激活诱导 USP18 的表达。Hh 通路激活剂 SAG 的给药显着增加了反应性星形胶质细胞增生，减少了损伤面积并促进了 SCI 后小鼠的功能恢复。我们的研究结果表明，USP18 通过稳定 SOX9 正向调节反应性星形胶质细胞增生，并将 USP18 确定为治疗 SCI 的有希望的靶点。从而调节反应性星形胶质细胞增生。我们还发现 Hedgehog (Hh) 信号通路通过 Gli2 介导的 SCI 后转录激活诱导 USP18 的表达。Hh 通路激活剂 SAG 的给药显着增加了反应性星形胶质细胞增生，减少了损伤面积并促进了 SCI 后小鼠的功能恢复。我们的研究结果表明，USP18 通过稳定 SOX9 正向调节反应性星形胶质细胞增生，并将 USP18 确定为治疗 SCI 的有希望的靶点。脊髓损伤后小鼠的损伤面积减少并促进功能恢复。我们的研究结果表明，USP18 通过稳定 SOX9 正向调节反应性星形胶质细胞增生，并将 USP18 确定为治疗 SCI 的有希望的靶点。脊髓损伤后小鼠的损伤面积减少并促进功能恢复。我们的研究结果表明，USP18 通过稳定 SOX9 正向调节反应性星形胶质细胞增生，并将 USP18 确定为治疗 SCI 的有希望的靶点。

"点击查看英文标题和摘要"

Deubiquitinase USP18 regulates reactive astrogliosis by stabilizing SOX9

Reactive astrogliosis is a pathological feature of spinal cord injury (SCI). The ubiquitin‐proteasome system plays a crucial role in maintaining protein homeostasis and has been widely studied in neuroscience. Little, however, is known about the underlying function of deubiquitinating enzymes in reactive astrogliosis following SCI. Here, we found that ubiquitin‐specific protease 18 (USP18) was significantly upregulated in astrocytes following scratch injury, and in the injured spinal cord in mice. Knockdown of USP18 in vitro and conditional knockout of USP18 in astrocytes (USP18 CKO) in vivo significantly attenuated reactive astrogliosis. In mice, this led to widespread inflammation and poor functional recovery following SCI. In contrast, overexpression of USP18 in mice injected with adeno‐associated virus (AAV)‐USP18 had beneficial effects following SCI. We showed that USP18 binds, deubiquitinates, and thus, stabilizes SRY‐box transcription factor 9 (SOX9), thereby regulating reactive astrogliosis. We also showed that the Hedgehog (Hh) signaling pathway induces expression of USP18 through Gli2‐mediated transcriptional activation after SCI. Administration of the Hh pathway activator SAG significantly increased reactive astrogliosis, reduced lesion area and promoted functional recovery in mice following SCI. Our results demonstrate that USP18 positively regulates reactive astrogliosis by stabilizing SOX9 and identify USP18 as a promising target for the treatment of SCI.

更新日期：2021-05-10

点击分享查看原文

点击收藏

阅读更多本刊新发论文本刊介绍/投稿指南