缺氧诱导因子-1 的抗肿瘤抑制剂 PX-478 活性的分子机制 ,Molecular Cancer Therapeutics

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缺氧诱导因子-1 的抗肿瘤抑制剂 PX-478 活性的分子机制
Molecular Cancer Therapeutics ( IF 5.3 ) Pub Date : 2008-01-01 , DOI: 10.1158/1535-7163.mct-07-0463
Mei Y. Koh ₁ , Taly Spivak-Kroizman ₁ , Sara Venturini ₂ , Sarah Welsh ₂ , Ryan R. Williams ₁ , D. Lynn Kirkpatrick ₃ , Garth Powis _{1,

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Affiliation

我们之前报道过 PX-478（S-2-amino-3-[4'-N,N,-bis(chloroethyl)amino]phenyl propionic acid N-oxide dihydrochloride）对多种人类肿瘤具有有效的抗肿瘤活性。与肿瘤内缺氧诱导因子-1α (HIF-1α) 水平相关的异种移植物。我们现在报告 PX-478 在多种癌细胞系中抑制 HIF-1α 蛋白水平和反式激活。缺氧诱导的血管内皮生长因子形成被 PX-478 抑制，而正常氧中血管内皮生长因子的基线水平不受影响。对 PX-478 作用机制的研究表明，HIF-1α 抑制在常氧和缺氧中均发生，不需要 pVHL 或 p53。此外，PX-478 降低 HIF-1α mRNA 的水平并抑制翻译，如使用 HIF-1α 的 5' 非翻译区的 35S 标记实验和报告基因测定所确定的。此外，PX-478 还在较小程度上抑制 HIF-1α 去泛素化，导致多泛素化 HIF-1α 水平增加。PX-478 对 HIF-1α 水平的抑制作用主要是由于其抑制翻译，因为当大多数蛋白质的翻译减少时，HIF-1α 的翻译在缺氧条件下继续进行。我们得出结论，PX-478 在多个水平上抑制 HIF-1α，这些水平共同或单独可能有助于其对表达 HIF-1α 的肿瘤的抗肿瘤活性。[Mol Cancer Ther 2008;7(1):90–100] PX-478 还抑制 HIF-1α 去泛素化，导致多泛素化 HIF-1α 水平增加。PX-478 对 HIF-1α 水平的抑制作用主要是由于其抑制翻译，因为当大多数蛋白质的翻译减少时，HIF-1α 的翻译在缺氧条件下继续进行。我们得出结论，PX-478 在多个水平上抑制 HIF-1α，这些水平共同或单独可能有助于其对表达 HIF-1α 的肿瘤的抗肿瘤活性。[Mol Cancer Ther 2008;7(1):90–100] PX-478 还抑制 HIF-1α 去泛素化，导致多泛素化 HIF-1α 水平增加。PX-478 对 HIF-1α 水平的抑制作用主要是由于其抑制翻译，因为当大多数蛋白质的翻译减少时，HIF-1α 的翻译在缺氧条件下继续进行。我们得出结论，PX-478 在多个水平上抑制 HIF-1α，这些水平共同或单独可能有助于其对表达 HIF-1α 的肿瘤的抗肿瘤活性。[Mol Cancer Ther 2008;7(1):90–100] 我们得出结论，PX-478 在多个水平上抑制 HIF-1α，这些水平共同或单独可能有助于其对表达 HIF-1α 的肿瘤的抗肿瘤活性。[Mol Cancer Ther 2008;7(1):90–100] 我们得出结论，PX-478 在多个水平上抑制 HIF-1α，这些水平共同或单独可能有助于其对表达 HIF-1α 的肿瘤的抗肿瘤活性。[Mol Cancer Ther 2008;7(1):90–100]

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Molecular mechanisms for the activity of PX-478, an antitumor inhibitor of the hypoxia-inducible factor-1

We have reported previously that PX-478 (S-2-amino-3-[4′-N,N,-bis(chloroethyl)amino]phenyl propionic acid N-oxide dihydrochloride) has potent antitumor activity against a variety of human tumor xenografts associated with the levels of the hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) within the tumor. We now report that PX-478 inhibits HIF-1α protein levels and transactivation in a variety of cancer cell lines. Hypoxia-induced vascular endothelial growth factor formation was inhibited by PX-478, whereas baseline levels of vascular endothelial growth factor in normoxia were unaffected. Studies of the mechanism of PX-478 action showed that HIF-1α inhibition occurs in both normoxia and hypoxia and does not require pVHL or p53. In addition, PX-478 decreases levels of HIF-1α mRNA and inhibits translation as determined by 35S labeling experiments and reporter assays using the 5′ untranslated region of HIF-1α. Moreover, to a lesser extent, PX-478 also inhibits HIF-1α deubiquitination resulting in increased levels of polyubiquitinated HIF-1α. The inhibitory effect of PX-478 on HIF-1α levels is primarily due to its inhibition of translation because HIF-1α translation continues in hypoxia when translation of most proteins is decreased. We conclude that PX-478 inhibits HIF-1α at multiple levels that together or individually may contribute to its antitumor activity against HIF-1α-expressing tumors. [Mol Cancer Ther 2008;7(1):90–100]

更新日期：2008-01-01

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