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α-黑素细胞刺激激素 (α-MSH) 的环状内酰胺类似物靶向人黑皮质素-3 受体的结构-活性关系。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2008 Jan 24 , DOI: 10.1021/jm070461w Alexander V Mayorov 1 , Minying Cai , Erin S Palmer , Matthew M Dedek , James P Cain , April R Van Scoy , Bahar Tan , Josef Vagner , Dev Trivedi , Victor J Hruby
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2008 Jan 24 , DOI: 10.1021/jm070461w Alexander V Mayorov 1 , Minying Cai , Erin S Palmer , Matthew M Dedek , James P Cain , April R Van Scoy , Bahar Tan , Josef Vagner , Dev Trivedi , Victor J Hruby
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在环状内酰胺 α-黑素细胞刺激激素 (α-MSH) 衍生的 Pro(6) 的 Pro(6) 的 α-氨基和 Lys(10) 的 α-氨基之间引入多种二羧酸连接基 - D-Phe(7)/D-Nal(2')(7)-Arg(8)-Trp(9)-Lys(10)-NH2 五肽模板可产生纳摩尔范围的选择性 hMC3R 激动剂和拮抗剂。用 2,3-吡嗪-二羧酸替换 Pro(6) 残基和二羧酸连接体提供了高选择性纳摩尔范围的 hMC3R 部分激动剂(类似物 12,c[CO-2,3-吡嗪-CO-D-Phe] -Arg-Trp-Lys]-NH2,EC50 = 27 nM,最大 cAMP 70%)和 hMC3R 拮抗剂(类似物 13,c[CO-2,3-吡嗪-CO-D-Nal(2')-Arg- Trp-Lys]-NH2,IC50 = 23 nM)。建模实验表明,2,3-吡嗪二甲酸可通过 D-Phe/D-Nal(2') 残基稳定 β 转角样结构,这解释了相应肽的高效能。将 Nle 残基置于位置 6 产生 hMC3R/hMC5R 拮抗剂(类似物 15,c[CO-(CH 2)2-CO-Nle-D-Nal(2')-Arg-Trp-Lys]-NH2,IC50 = 12 和 17 nM,分别),类似于先前描述的环状 γ-黑素细胞刺激激素(γ-MSH)衍生的 hMC3R/hMC5R 拮抗剂。这些新开发的促黑素细胞将作为关键的生化工具,用于阐明生理上重要的黑皮质素-3 受体所发挥的全部功能。
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更新日期:2017-01-31
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