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Discovery of Novel and Highly Potent Resorcinol Dibenzyl Ether-Based PD-1/PD-L1 Inhibitors with Improved Drug-like and Pharmacokinetic Properties for Cancer Treatment
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-12-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01684 Binbin Cheng 1 , Wei Wang 1 , Xiaoge Niu 1 , Yichang Ren 1 , Ting Liu 1 , Hao Cao 1 , Shuanghu Wang 1 , Yingfeng Tu 1 , Jingxuan Chen 1 , Shuwen Liu 1 , Xuchao Yang 1 , Jianjun Chen 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-12-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01684 Binbin Cheng 1 , Wei Wang 1 , Xiaoge Niu 1 , Yichang Ren 1 , Ting Liu 1 , Hao Cao 1 , Shuanghu Wang 1 , Yingfeng Tu 1 , Jingxuan Chen 1 , Shuwen Liu 1 , Xuchao Yang 1 , Jianjun Chen 1
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A series of programmed cell death-1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PD-L1) inhibitors based on the resorcinol diphenyl ether scaffold were discovered by incorporating hydrophilic moieties into the side chain and converting into the corresponding hydrochloride salt. Among these compounds, P18 showed the highest inhibitory activity against PD-1/PD-L1 with an IC50 value of 9.1 nM in a homogeneous time-resolved fluorescence binding assay. Besides, P18 promoted HepG2 cell death dose dependently in a HepG2/PD-L1 and Jurkat/PD-1 coculture cell model. Further, P18 demonstrated significantly higher water solubility (17.61 mg/mL) and improved pharmacokinetics (e.g., t1/2 of ∼20 h and oral bioavailability of 12%) than the previous analogues. Moreover, P18 was highly effective in suppressing tumor growth in an immune checkpoint humanized mouse model without apparent toxicity. Collectively, these results suggest that compound P18 represents a promising PD-1/PD-L1 inhibitor worthy of further investigation as a potential anticancer agent.
中文翻译：
发现新型、高效的基于间苯二酚二苄基醚的 PD-1/PD-L1 抑制剂，具有改善的类药和药代动力学特性，用于癌症治疗
通过将亲水部分掺入侧链并转化为相应的盐酸盐，发现了一系列基于间苯二酚二苯醚支架的程序性细胞死亡1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂。在这些化合物中， P18对 PD-1/PD-L1 显示出最高的抑制活性，在均相时间分辨荧光结合测定中，IC 50值为 9.1 nM。此外，在 HepG2/PD-L1 和 Jurkat/PD-1 共培养细胞模型中， P18剂量依赖性地促进 HepG2 细胞死亡。此外，与之前的类似物相比， P18表现出显着更高的水溶性（17.61 mg/mL）和改善的药代动力学（例如， t 1/2约为 20 小时，口服生物利用度为 12%）。此外， P18在免疫检查点人源化小鼠模型中高度有效地抑制肿瘤生长，且无明显毒性。总的来说，这些结果表明化合物P18是一种有前途的 PD-1/PD-L1 抑制剂，值得进一步研究作为潜在的抗癌药物。
更新日期：2020-12-24
中文翻译：
发现新型、高效的基于间苯二酚二苄基醚的 PD-1/PD-L1 抑制剂，具有改善的类药和药代动力学特性，用于癌症治疗
通过将亲水部分掺入侧链并转化为相应的盐酸盐，发现了一系列基于间苯二酚二苯醚支架的程序性细胞死亡1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂。在这些化合物中， P18对 PD-1/PD-L1 显示出最高的抑制活性，在均相时间分辨荧光结合测定中，IC 50值为 9.1 nM。此外，在 HepG2/PD-L1 和 Jurkat/PD-1 共培养细胞模型中， P18剂量依赖性地促进 HepG2 细胞死亡。此外，与之前的类似物相比， P18表现出显着更高的水溶性（17.61 mg/mL）和改善的药代动力学（例如， t 1/2约为 20 小时，口服生物利用度为 12%）。此外， P18在免疫检查点人源化小鼠模型中高度有效地抑制肿瘤生长，且无明显毒性。总的来说，这些结果表明化合物P18是一种有前途的 PD-1/PD-L1 抑制剂，值得进一步研究作为潜在的抗癌药物。
京公网安备 11010802027423号