基于片段的计算设计有助于发现有力和选择性的单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

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基于片段的计算设计有助于发现有力和选择性的单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-11-19 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01663
Chuan-Fei Jin ₁ , Zhi-Zheng Wang ₂ , Kang-Zhi Chen ₁ , Teng-Fei Xu ₁ , Ge-Fei Hao ₃

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帕金森氏病（PD）是最常见的年龄相关性神经退行性疾病之一。单胺氧化酶-B（MAO-B）的抑制作用主要存在于大脑的神经胶质细胞中，可能导致患者体内的多巴胺（DA）水平升高。MAO-B抑制剂已被广泛用于PD患者。然而，选择性MAO-B抑制剂的发现仍然是一个挑战。在这项研究中，设计了一种用于快速发现选择性MAO-B抑制剂的计算策略。设计了一系列的（S）-2-（苄氨基）丙酰胺衍生物。体外生物学评估表明，（S）-1-（4-（（（3-氟苄基）氧基）苄基）氮杂环丁烷-2-羧酰胺（C3）比沙芬酰胺（一种用于调节MAO-B的有前途的药物）更有效和更具选择性。进一步的研究表明，C3的选择性机理是由于Phe208（MAO-A）和Ile199（MAO-B）残基差异引起的空间冲突。动物研究表明，化合物C3可以抑制脑MAO-B活性，并减轻1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的多巴胺能神经元丢失。

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更新日期：2020-12-10

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