Accumulated pieces of evidence have shown that PI3Kδ plays a critical role in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Using a fragment-hybrid approach, we discovered a potent and selective PI3Kδ inhibitor (S)-18. In the biochemical assay, (S)-18 inhibits PI3Kδ (IC₅₀ = 14 nM) with high selectivity over other class I PI3Ks (56∼83 fold). (S)-18 also achieves good selectivity over other protein kinases in the kinome (S-score (35) = 0.015). In the cell, (S)-18 selectively and potently inhibits the PI3Kδ-mediated phosphorylation of AKT T308 but not other class I PI3K-mediated signaling. Additionally, (S)-18 exhibits no apparent inhibitory effect on CYP isoforms except for a moderate effect on CYP2C9. Furthermore, it shows no apparent inhibitory activity against hERG (IC₅₀ > 10 μM). In vivo, (S)-18 displays favorable PK properties for inhaled delivery and improves lung function in a rodent model of pulmonary inflammation. These results suggest that (S)-18 might be a new potential therapeutic candidate for COPD.

中文翻译：

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（S）-2-（1-（4-氨基-3-（3-氟-4-甲氧基苯基）-1 H-吡唑并[3,4- d ]嘧啶-1-基）丙基）-3-的发现环丙基-5-氟喹唑啉-4（3 H）-1（IHMT-PI3Kδ-372）作为有效的选择性PI3Kδ抑制剂，用于治疗慢性阻塞性肺疾病

越来越多的证据表明，PI3Kδ在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中起关键作用。使用片段杂交方法，我们发现了有效的选择性PI3Kδ抑制剂（S）-18。在生化分析中，（S）-18抑制PI3Kδ（IC ₅₀ = 14 nM）的选择性比其他I类PI3K高（56〜83倍）。（S）-18也比激酶组中的其他蛋白激酶具有更好的选择性（S得分（35）= 0.015）。在单元格中，（S）-18选择性和有效地抑制PI3Kδ介导的AKT T308磷酸化，但不抑制其他I类PI3K介导的信号转导。此外，（S）-18除对CYP2C9有中等作用外，对CYP亚型没有明显的抑制作用。此外，它没有显示出对hERG的明显抑制活性（IC ₅₀ > 10μM）。在体内，（S）-18在吸入性啮齿动物肺炎模型中显示出良好的PK吸入吸入特性，并改善了肺功能。这些结果表明，（S）-18可能是COPD的一种新的潜在治疗候选物。