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肽抑制剂的α-眼镜蛇毒素-烟碱型乙酰胆碱受体相互作用
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-11-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01202 Timothy Lynagh 1, 2 , Stephan Kiontke 3, 4 , Maria Meyhoff-Madsen 5 , Bengt H. Gless 2 , Jónas Johannesen 5 , Sabrina Kattelmann 6 , Anders Christiansen 7 , Martin Dufva 7 , Andreas H. Laustsen 5 , Kanchan Devkota 5 , Christian A. Olsen 2 , Daniel Kümmel 3, 6 , Stephan Alexander Pless 2 , Brian Lohse 5
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-11-03 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01202 Timothy Lynagh 1, 2 , Stephan Kiontke 3, 4 , Maria Meyhoff-Madsen 5 , Bengt H. Gless 2 , Jónas Johannesen 5 , Sabrina Kattelmann 6 , Anders Christiansen 7 , Martin Dufva 7 , Andreas H. Laustsen 5 , Kanchan Devkota 5 , Christian A. Olsen 2 , Daniel Kümmel 3, 6 , Stephan Alexander Pless 2 , Brian Lohse 5
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每年，毒蛇咬伤会导致> 100 000例死亡，在许多情况下，是由于蛇α-神经毒素导致人类神经肌肉信号的强烈抑制。紧急治疗仍然依赖于基于抗体的抗蛇毒血清，难以获得药物，频繁发生不良反应以及繁琐的生产/纯化工作受到阻碍。结合高通量发现和随后的结构-功能表征，我们提出了结合α-眼镜蛇毒素（α-Cbtx）并防止其抑制烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）的简单肽，作为替代抗蛇毒血清开发的先导。通过噬菌体展示和深度测序鉴定候选肽，并通过电生理学记录对命中进行鉴定，从而产生阻止α-Cbtx抑制nAChRs的8聚体肽。我们还解决了肽：α-Cbtx共晶体结构，揭示了该肽尽管具有独特的一级序列，但通过模拟nAChR结合口袋的结构特征而与α-Cbtx结合。这证明了小肽在体外中和致命的蛇毒素的潜力，为建立简单，合成，低成本的抗蛇毒血清建立了一条潜在途径。
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更新日期：2020-11-25
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