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The effect and associated mechanism of action of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor on CD4+ lymphocyte proliferation
Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology ( IF 2.4 ) Pub Date : 2020-10-11 , DOI: 10.1111/1440-1681.13417
Shin Young Kim 1 , Tai Joon An 2 , Chin Kook Rhee 3 , Chan Kwon Park 2 , Ji Hye Kim 2 , HyoungKyu Yoon 2
Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology ( IF 2.4 ) Pub Date : 2020-10-11 , DOI: 10.1111/1440-1681.13417
Shin Young Kim 1 , Tai Joon An 2 , Chin Kook Rhee 3 , Chan Kwon Park 2 , Ji Hye Kim 2 , HyoungKyu Yoon 2
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PDE4 inhibitors are involved in anti‐inflammatory and immunomodulatory responses. Recently, they have been getting attention as a new class of drugs treating inflammatory airway diseases. The T lymphocyte is a major cell type present in the inflammatory infiltrate in the airway wall in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and a previous study found that treatment with a PDE4 inhibitor significantly suppressed T cell proliferation. However, the mechanism of action of PDE4 inhibitors has not been elucidated. The present study aimed to investigate major signal transduction pathways of T lymphocyte and identify the phase, during which PDE4 inhibitors affect T cell proliferation. Isolated splenic CD4+ T cells were grown under stimulation with an anti‐CD3/CD28 antibody, and/or treated with roflumilast‐n‐oxide (RNO). A western blot assay was performed using major antibodies including anti‐p‐38, anti‐p‐PI3K, anti‐p‐JNK, anti‐p‐ERK 1/2, anti‐NFAT1 (NFATc2), and anti‐NF‐kB antibodies. Additional experiments conducted on the pathway showed significant change following RNO treatment, thus providing further evidence for signal transduction pathway concerning PDE4 inhibitors. T cell proliferation was suppressed by RNO treatment. In the pathways involved in T cell proliferation, only expression of anti‐NFAT1 antibody was suppressed by RNO treatment. In additional experiments on the NFAT pathway, the very first phase (TCR signalling) remained unchanged on treatment with RNO, but RNO treatment increased IP3R expression and suppressed calcineurin activity. Calcineurin activity, reduced by RNO, increased on treatment with an IP3 receptor agonist. PED4 inhibitor, roflumilast is speculated to suppress T cell proliferation by interfering with IP3‐IP3R binding to inhibit calcium emission, blocking pathway activation from this phase onward, eventually decreasing the level of a growth factor for T cell proliferation, IL‐2.
中文翻译：
磷酸二酯酶 4 （PDE4） 抑制剂对 CD4+ 淋巴细胞增殖的影响及其作用机制
PDE4 抑制剂参与抗炎和免疫调节反应。最近，它们作为一类治疗炎症性气道疾病的新型药物而受到关注。T 淋巴细胞是慢性阻塞性肺病 （COPD） 患者气道壁炎性浸润中存在的主要细胞类型，之前的一项研究发现，用 PDE4 抑制剂治疗可显着抑制 T 细胞增殖。然而，PDE4 抑制剂的作用机制尚未阐明。本研究旨在研究 T 淋巴细胞的主要信号转导通路，并确定 PDE4 抑制剂影响 T 细胞增殖的阶段。分离的脾 CD4+ T 细胞在抗 CD3/CD28 抗体刺激下生长，和/或用罗氟司特-n-氧化物 （RNO） 处理。使用主要抗体进行蛋白质印迹测定，包括抗 p-38、抗 p-PI3K、抗 p-JNK、抗-p-ERK 1/2、抗-NFAT1 （NFATc2） 和抗 NF-kB 抗体。对该通路进行的其他实验显示 RNO 处理后发生显着变化，从而为 PDE4 抑制剂的信号转导通路提供了进一步的证据。RNO 处理抑制 T 细胞增殖。在参与 T 细胞增殖的途径中，RNO 处理仅抑制抗 NFAT1 抗体的表达。在 NFAT 通路的其他实验中，第一阶段 （TCR 信号传导） 在 RNO 治疗后保持不变，但 RNO 处理增加了 IP3R 表达并抑制了钙调磷酸酶活性。钙调磷酸酶活性因 RNO 降低，在用 IP3 受体激动剂治疗后增加。 PED4 抑制剂罗氟司特被推测通过干扰 IP3-IP3R 结合来抑制钙释放，从而抑制 T 细胞增殖，阻断此阶段的通路激活，最终降低 T 细胞增殖生长因子 IL-2 的水平。
更新日期：2020-10-11
中文翻译：
磷酸二酯酶 4 （PDE4） 抑制剂对 CD4+ 淋巴细胞增殖的影响及其作用机制
PDE4 抑制剂参与抗炎和免疫调节反应。最近，它们作为一类治疗炎症性气道疾病的新型药物而受到关注。T 淋巴细胞是慢性阻塞性肺病 （COPD） 患者气道壁炎性浸润中存在的主要细胞类型，之前的一项研究发现，用 PDE4 抑制剂治疗可显着抑制 T 细胞增殖。然而，PDE4 抑制剂的作用机制尚未阐明。本研究旨在研究 T 淋巴细胞的主要信号转导通路，并确定 PDE4 抑制剂影响 T 细胞增殖的阶段。分离的脾 CD4+ T 细胞在抗 CD3/CD28 抗体刺激下生长，和/或用罗氟司特-n-氧化物 （RNO） 处理。使用主要抗体进行蛋白质印迹测定，包括抗 p-38、抗 p-PI3K、抗 p-JNK、抗-p-ERK 1/2、抗-NFAT1 （NFATc2） 和抗 NF-kB 抗体。对该通路进行的其他实验显示 RNO 处理后发生显着变化，从而为 PDE4 抑制剂的信号转导通路提供了进一步的证据。RNO 处理抑制 T 细胞增殖。在参与 T 细胞增殖的途径中，RNO 处理仅抑制抗 NFAT1 抗体的表达。在 NFAT 通路的其他实验中，第一阶段 （TCR 信号传导） 在 RNO 治疗后保持不变，但 RNO 处理增加了 IP3R 表达并抑制了钙调磷酸酶活性。钙调磷酸酶活性因 RNO 降低，在用 IP3 受体激动剂治疗后增加。 PED4 抑制剂罗氟司特被推测通过干扰 IP3-IP3R 结合来抑制钙释放，从而抑制 T 细胞增殖，阻断此阶段的通路激活，最终降低 T 细胞增殖生长因子 IL-2 的水平。
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