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专注于人类单胺转运蛋白的选择性。新的人类 DAT 和 NET 模型、实验验证和 SERT 亲和力探索
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-09-29 , DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00304
Gabriella Ortore 1 , Elisabetta Orlandini 2, 3 , Laura Betti 1 , Gino Giannaccini 1 , Maria Rosa Mazzoni 1 , Caterina Camodeca 1 , Susanna Nencetti 1
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最常用的抗抑郁药物是血清素转运蛋白抑制剂。与其他胺转运蛋白或受体相比,它们的作用在很大程度上取决于单个单胺转运蛋白的选择性,并且选择性大致受空间蛋白质结构的影响。在这里,我们对三种人类单胺转运蛋白(即 DAT、NET 和 SERT)进行了计算研究。从构建三维结构未知的hDAT和hNET模型开始,预测19种已知抑制剂的结合位姿,构建了三种人体转运蛋白的3D-QSAR模型。使用一组内部化合物验证了结构和活性高的训练集可变性。结果涉及不止一个方面。首先搭建hDAT和hNET三维结构,经过验证,并与 hSERT 进行比较;其次,计算研究强调了与抑制剂选择性统计相关的结合位点排列的差异;第三,新抑制剂的分析表明兔和人SERT之间的抑制活性趋势保持不变,差异约为1个数量级;四、结合和功能研究证实4-(苄氧基)-4-苯基哌啶20a-d21a-d作为有效的 SERT 抑制剂。特别是,其中一种化合物(化合物20b)在人类血小板中显示出对 SERT 的亲和力高于帕罗西汀。



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更新日期:2020-10-21
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