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Matrix stiffness-mediated effects on macrophages polarization and their LOXL2 expression
The FEBS Journal ( IF 5.5 ) Pub Date : 2020-09-22 , DOI: 10.1111/febs.15566 Xiaoxia Xing 1 , Yaohui Wang 2 , Xi Zhang 1 , Xiangyu Gao 3 , Miao Li 1 , Sifan Wu 1 , Yan Zhao 1 , Jie Chen 1 , Dongmei Gao 1 , Rongxin Chen 1 , Zhenggang Ren 1 , Kezhi Zhang 4 , Jiefeng Cui 1
The FEBS Journal ( IF 5.5 ) Pub Date : 2020-09-22 , DOI: 10.1111/febs.15566 Xiaoxia Xing 1 , Yaohui Wang 2 , Xi Zhang 1 , Xiangyu Gao 3 , Miao Li 1 , Sifan Wu 1 , Yan Zhao 1 , Jie Chen 1 , Dongmei Gao 1 , Rongxin Chen 1 , Zhenggang Ren 1 , Kezhi Zhang 4 , Jiefeng Cui 1
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Previously, we reported that the secreted lysyl oxidase like 2 (LOXL2) from hepatocellular carcinoma (HCC) cells under higher stiffness stimulation contributed to the formation of lung premetastatic niche. To further clarify whether matrix stiffness also alters LOXL2 expression in other cells within tumor microenvironment, we developed a gel-based culture system combined with a model of macrophage polarization to evaluate the effects of matrix stiffness on the polarization of M2 macrophages and their LOXL2 expression. THP-1 cells cultured on 6KPa, 10KPa, and 16KPa stiffness substrates were first incubated with 100nM phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) for 24 hours and subsequently treated with 20nM interleukin-4 (IL-4) and 20nM interleukin-13 (IL-13) for 48 hours. The polarization states of M2 macrophages under different stiffness stimulation were comparatively analyzed, and their LOXL2 expressions as well as the underlying molecular mechanism were further explored. Our results demonstrated that increased matrix stiffness remarkably strengthened M2 macrophage polarization and promoted their LOXL2 expression. Activation of integrin β5-FAK-MEK1/2-ERK1/2 pathway participated in matrix stiffness-mediated HIF-1α upregulation, and HIF-1α upregulation resulted in a significant improvement in LOXL2 expression. Additionally, M2 macrophage polarization state and LOXL2 expression in HCC tissues with COL1High/LOXHigh were consistent with the results in vitro, further confirming the regulation roles of matrix stiffness in macrophage polarization and LOXL2 expression. The findings about LOXL2 upregulation in the polarized macrophages under higher stiffness stimulation will be helpful to better understand the underlying mechanism of matrix stiffness-induced premetastatic niche formation in HCC.
中文翻译：
基质刚度介导对巨噬细胞极化及其 LOXL2 表达的影响
以前，我们报道了在更高刚度刺激下来自肝细胞癌 (HCC) 细胞的分泌赖氨酰氧化酶 2 (LOXL2) 有助于肺转移前生态位的形成。为了进一步阐明基质刚度是否也会改变肿瘤微环境中其他细胞的 LOXL2 表达，我们开发了一种基于凝胶的培养系统，结合巨噬细胞极化模型来评估基质刚度对 M2 巨噬细胞极化及其 LOXL2 表达的影响。在 6KPa、10KPa 和 16KPa 硬度基质上培养的 THP-1 细胞首先与 100nM 佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯 (PMA) 孵育 24 小时，然后用 20nM 白细胞介素 4 (IL-4) 和 20nM 白细胞介素 13 处理(IL-13) 48 小时。比较了不同硬度刺激下M2巨噬细胞的极化状态，并进一步探讨了它们的LOXL2表达及其潜在的分子机制。我们的结果表明，增加的基质刚度显着增强了 M2 巨噬细胞极化并促进了它们的 LOXL2 表达。整合素 β5-FAK-MEK1/2-ERK1/2 通路的激活参与了基质刚度介导的 HIF-1α 上调，而 HIF-1α 上调导致 LOXL2 表达的显着改善。此外，具有 COL1 的 HCC 组织中 M2 巨噬细胞极化状态和 LOXL2 表达 我们的结果表明，增加的基质刚度显着增强了 M2 巨噬细胞极化并促进了它们的 LOXL2 表达。整合素 β5-FAK-MEK1/2-ERK1/2 通路的激活参与了基质刚度介导的 HIF-1α 上调，而 HIF-1α 上调导致 LOXL2 表达的显着改善。此外，具有 COL1 的 HCC 组织中 M2 巨噬细胞极化状态和 LOXL2 表达 我们的结果表明，增加的基质刚度显着增强了 M2 巨噬细胞极化并促进了它们的 LOXL2 表达。整合素 β5-FAK-MEK1/2-ERK1/2 通路的激活参与了基质刚度介导的 HIF-1α 上调，而 HIF-1α 上调导致 LOXL2 表达的显着改善。此外，具有 COL1 的 HCC 组织中 M2 巨噬细胞极化状态和 LOXL2 表达High /LOX High与体外结果一致，进一步证实了基质刚度在巨噬细胞极化和 LOXL2 表达中的调节作用。在更高刚度刺激下极化巨噬细胞中 LOXL2 上调的发现将有助于更好地理解基质刚度诱导的 HCC 转移前生态位形成的潜在机制。
更新日期：2020-09-22
中文翻译：
基质刚度介导对巨噬细胞极化及其 LOXL2 表达的影响
以前，我们报道了在更高刚度刺激下来自肝细胞癌 (HCC) 细胞的分泌赖氨酰氧化酶 2 (LOXL2) 有助于肺转移前生态位的形成。为了进一步阐明基质刚度是否也会改变肿瘤微环境中其他细胞的 LOXL2 表达，我们开发了一种基于凝胶的培养系统，结合巨噬细胞极化模型来评估基质刚度对 M2 巨噬细胞极化及其 LOXL2 表达的影响。在 6KPa、10KPa 和 16KPa 硬度基质上培养的 THP-1 细胞首先与 100nM 佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯 (PMA) 孵育 24 小时，然后用 20nM 白细胞介素 4 (IL-4) 和 20nM 白细胞介素 13 处理(IL-13) 48 小时。比较了不同硬度刺激下M2巨噬细胞的极化状态，并进一步探讨了它们的LOXL2表达及其潜在的分子机制。我们的结果表明，增加的基质刚度显着增强了 M2 巨噬细胞极化并促进了它们的 LOXL2 表达。整合素 β5-FAK-MEK1/2-ERK1/2 通路的激活参与了基质刚度介导的 HIF-1α 上调，而 HIF-1α 上调导致 LOXL2 表达的显着改善。此外，具有 COL1 的 HCC 组织中 M2 巨噬细胞极化状态和 LOXL2 表达 我们的结果表明，增加的基质刚度显着增强了 M2 巨噬细胞极化并促进了它们的 LOXL2 表达。整合素 β5-FAK-MEK1/2-ERK1/2 通路的激活参与了基质刚度介导的 HIF-1α 上调，而 HIF-1α 上调导致 LOXL2 表达的显着改善。此外，具有 COL1 的 HCC 组织中 M2 巨噬细胞极化状态和 LOXL2 表达 我们的结果表明，增加的基质刚度显着增强了 M2 巨噬细胞极化并促进了它们的 LOXL2 表达。整合素 β5-FAK-MEK1/2-ERK1/2 通路的激活参与了基质刚度介导的 HIF-1α 上调，而 HIF-1α 上调导致 LOXL2 表达的显着改善。此外，具有 COL1 的 HCC 组织中 M2 巨噬细胞极化状态和 LOXL2 表达High /LOX High与体外结果一致，进一步证实了基质刚度在巨噬细胞极化和 LOXL2 表达中的调节作用。在更高刚度刺激下极化巨噬细胞中 LOXL2 上调的发现将有助于更好地理解基质刚度诱导的 HCC 转移前生态位形成的潜在机制。
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