法尼醇 X 受体 (FXR) 是一种核胆汁酸受体，参与胆汁酸稳态、肝脏和肠道炎症、肝纤维化和心血管疾病。我们研究了奥贝胆酸 (INT-747)（一种有效的选择性 FXR 激动剂）短期治疗对不同肝硬化门静脉高压 (PHT) 大鼠模型肝内血流动力学功能障碍和信号通路的影响。为此，硫代乙酰胺（TAA）中毒和胆管结扎（BDL）大鼠被用作模型。在 24 小时内灌胃两剂 30 mg/kg 的 INT-747 或赋形剂后，评估了体内血流动力学。此外，我们通过原位肝灌注系统评估了 INT-747 对肝内总血管阻力 (IHVR) 和肝内血管张力（内皮功能障碍和对甲氧胺的高反应性）的直接影响，以及对体外肝星状细胞收缩的影响。通过免疫组织化学、逆转录酶聚合酶链反应或蛋白质印迹分析 FXR 表达和涉及的肝内血管活性途径（例如，内皮一氧化氮合酶 [eNOS]、Rho 激酶和二甲基精氨酸二甲氨基水解酶 [DDAH]）。在两种肝硬化模型中，FXR 表达均降低。在 TAA 和 BDL 中用 INT-747 治疗重新激活了 FXR 下游信号通路，并通过降低总 IHVR 降低门静脉压力而没有有害的全身性低血压。在灌注的 TAA 和 BDL 肝硬化肝脏中，INT-747 改善内皮血管舒张能力，但不改善高反应性。在两组中，这都与 eNOS 活性增加有关，在 TAA 中，这与 Rho 激酶的下调有关，而在 BDL 中与 DDAH-2 的上调有关。结论：FXR 激动剂 INT-747 通过降低 IHVR 来改善两种不同肝硬化大鼠模型的 PHT。这种血液动力学效应与肝内 eNOS 活性增加有关，途径因肝硬化的病因而异。（肝病学 2014；59：2286–2298）FXR 激动剂 INT-747 通过降低 IHVR 来改善两种不同肝硬化大鼠模型的 PHT。这种血液动力学效应与肝内 eNOS 活性增加有关，途径因肝硬化的病因而异。（肝病学 2014；59：2286–2298）FXR 激动剂 INT-747 通过降低 IHVR 来改善两种不同肝硬化大鼠模型的 PHT。这种血液动力学效应与肝内 eNOS 活性增加有关，途径因肝硬化的病因而异。（肝病学 2014；59：2286–2298）



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