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c-Jun N-末端激酶通过一种新的 Sab (SH3BP5) 依赖性通路介导小鼠肝损伤,导致线粒体内 Src 失活
Hepatology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2016-03-15 , DOI: 10.1002/hep.28486
Sanda Win 1 , Tin Aung Than 1 , Robert Win Maw Min 1 , Mariam Aghajan 2 , Neil Kaplowitz 1
Affiliation  

持续的 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 激活与许多细胞死亡和组织损伤模型有关。磷酸化 JNK (p-JNK) 与线粒体外膜 SH3 同源相关的 BTK 结合蛋白(Sab 或 SH3BP5)相互作用。使用敲除或肝脏特异性 Sab 缺失,我们旨在阐明这种相互作用对体内分离线粒体和肝损伤模型中线粒体功能的影响。p-JNK + 三磷酸腺苷直接抑制分离线粒体的呼吸。Sab 的敲低或肝脏特异性敲除消除了这种作用,并显着抑制了对乙酰氨基酚或肿瘤坏死因子/半乳糖胺的持续 JNK 激活和肝损伤。然后我们阐明了一种线粒体内途径,其中线粒体外部的 JNK 和 Sab 的相互作用从线粒体外膜内部的 Sab 释放蛋白质酪氨酸磷酸酶,非受体 6 型(SHP1 或 PTPN6),导致其激活和转移到内膜,在那里它使 P-Y419Src(活性)去磷酸化,这需要在内膜上的平台蛋白,对接蛋白 4(DOK4)。线粒体 DOK4 或 SHP1 的敲低抑制了线粒体 p-Src 的失活和 p-JNK 对线粒体的影响。结论:线粒体外膜上 p-JNK 对 Sab 的结合和磷酸化导致内膜上 p-Src 的 SHP1 依赖性和 DOK4 依赖性失活;线粒体 Src 的失活会抑制电子传递并增加活性氧的释放,从而维持 JNK 活化并促进细胞死亡和器官损伤。(肝病学 2016;63:1987-2003)



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更新日期:2016-03-15
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