Liver metastasis is the main cause of colorectal cancer (CRC)-related death. Neutrophil extracellular traps (NETs) play important roles in CRC progression. Deoxyribonuclease I (DNase I) has been shown to alter NET function by cleaving DNA strands comprising the NET backbone. Moreover, DNase I displays high antimetastatic activity in multiple tumor models. To circumvent long-term daily administrations of recombinant DNase I, we have developed an adeno-associated virus (AAV) gene therapy vector to specifically express DNase I in the liver. In this study, we demonstrate AAV-mediated DNase I liver gene transfer following a single intravenous injection suppresses the development of liver metastases in a mouse model of CRC liver metastasis. Increased levels of neutrophils and NET formation in tumors are associated with poor prognosis in many patients with advanced cancers. Neutrophil infiltration and NET formation were inhibited in tumor tissues with AAV-DNase I treatment. This approach restored local immune responses at the tumor site by increasing the percentage of CD8+ T cells while keeping CD4+ T cells similar between AAV-DNase I and AAV-null treatments. Our data suggest that AAV-mediated DNase I liver gene transfer is a safe and effective modality to inhibit metastasis and represents a novel therapeutic strategy for CRC.

中文翻译：

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AAV 介导的 DNase I 在结直肠癌小鼠肝脏中的基因转移可减少肝转移并恢复局部先天性和适应性免疫反应。

肝转移是结直肠癌（CRC）相关死亡的主要原因。中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 在 CRC 进展中起重要作用。脱氧核糖核酸酶 I (DNase I) 已显示通过切割构成 NET 主链的 DNA 链来改变 NET 功能。此外，DNase I 在多种肿瘤模型中显示出高抗转移活性。为了规避重组 DNase I 的长期日常给药，我们开发了一种腺相关病毒 (AAV) 基因治疗载体，用于在肝脏中特异性表达 DNase I。在这项研究中，我们证明了单次静脉注射后 AAV 介导的 DNase I 肝基因转移抑制了 CRC 肝转移小鼠模型中肝转移的发展。肿瘤中中性粒细胞水平升高和 NET 形成与许多晚期癌症患者的不良预后有关。用 AAV-DNase I 处理可抑制肿瘤组织中的中性粒细胞浸润和 NET 形成。这种方法通过增加 CD8+ T 细胞的百分比来恢复肿瘤部位的局部免疫反应，同时保持 AAV-DNase I 和 AAV-null 治疗之间的 CD4+ T 细胞相似。我们的数据表明，AAV 介导的 DNase I 肝基因转移是一种安全有效的抑制转移的方式，代表了一种新的 CRC 治疗策略。这种方法通过增加 CD8+ T 细胞的百分比来恢复肿瘤部位的局部免疫反应，同时保持 AAV-DNase I 和 AAV-null 治疗之间的 CD4+ T 细胞相似。我们的数据表明，AAV 介导的 DNase I 肝基因转移是一种安全有效的抑制转移的方式，代表了一种新的 CRC 治疗策略。这种方法通过增加 CD8+ T 细胞的百分比来恢复肿瘤部位的局部免疫反应，同时保持 AAV-DNase I 和 AAV-null 治疗之间的 CD4+ T 细胞相似。我们的数据表明，AAV 介导的 DNase I 肝基因转移是一种安全有效的抑制转移的方式，代表了一种新的 CRC 治疗策略。