当前位置: X-MOL 学术Toxicology › 论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
赭曲霉毒素 A 相关肾毒性的微生理系统模型。
Toxicology ( IF 4.8 ) Pub Date : 2020-09-06 , DOI: 10.1016/j.tox.2020.152582
Tomoki Imaoka 1 , Jade Yang 1 , Lu Wang 2 , Matthew G McDonald 3 , Zahra Afsharinejad 2 , Theo K Bammler 2 , Kirk Van Ness 1 , Catherine K Yeung 4 , Allan E Rettie 3 , Jonathan Himmelfarb 5 , Edward J Kelly 6
Affiliation  

赭曲霉毒素 A (OTA) 是食品中最丰富的霉菌毒素污染物之一,具有致癌、肾毒性、致畸和免疫毒性特性。具体来说,一个主要问题是严重的肾毒性,其特征是近端肾小管上皮细胞变性和间质纤维化。然而,由于缺乏充分模拟人类肾功能的体外模型,OTA 毒性的机制以及导致其对人类毒性的遗传风险因素一直难以捉摸。本研究试图利用 3D 人肾近曲小管微生理系统(肾MPS)。我们证明肾脏 MPS 培养物中 OTA 的 LC 50值 (0.375–1.21 μM) 与尿液中 OTA 的临床相关毒性浓度一致。令人惊讶的是,尽管 LIVE/DEAD 染色观察到显着的毒性,但 OTA 暴露后肾脏 MPS 流出物中的肾损伤生物标志物并未明显增强。相反,这些生物标志物以 OTA 浓度依赖性方式下降。此外,1-氨基苯并三唑 (ABT) 和 6-(7-硝基-2,1,3-苯并恶二唑-4-基硫基)己醇 (NBDHEX)、P450 和谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 的泛抑制剂的作用分别对 OTA 诱导的肾脏 MPS 毒性进行了检查。这些研究表明,NBDHEX (3 μM) 处理显着增强了 OTA 诱导的毒性,而 ABT (1 mM) 处理则降低了 OTA 诱导的毒性,表明 GST 和 P450 酶分别在 OTA 解毒和生物激活中发挥作用。使用不同浓度 OTA 处理的肾脏 MPS 进行 RNA 测序分析转录变化,结果显示 OTA 处理后,多个核因子(红细胞衍生 2)样 2 (NRF2) 调节的基因(包括 GST)下调。GST 的转录抑制可能通过减弱谷胱甘肽结合/解毒而在 OTA 毒性中发挥关键作用。连续的分子事件可以解释与 OTA 相关的毒性机制。此外,在存在和不存在丙磺舒 (1 mM) 的情况下使用肾脏 MPS 进行的 OTA 转运研究表明,有机阴离子膜转运蛋白在 OTA 的肾脏特异性处置中发挥着作用。我们的研究结果使人们更清楚地了解 OTA 引起的肾损伤的机制,这可能支持风险评估、监管机构关于允许暴露水平的政策的变化,以及确定遗传因素在 OTA 肾毒性风险人群中的作用。





"点击查看英文标题和摘要"

更新日期:2020-09-20
down
wechat
bug