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墨西哥利什曼原虫半胱氨酸蛋白酶B与高效氮杂二肽腈抑制剂复合物的晶体结构
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-09-06 , DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115743 Jean F R Ribeiro 1 , Lorenzo Cianni 1 , Chan Li 2 , Thomas G Warwick 2 , Daniela de Vita 1 , Fabiana Rosini 1 , Fernanda Dos Reis Rocho 1 , Felipe C P Martins 1 , Peter W Kenny 1 , Jeronimo Lameira 3 , Andrei Leitão 1 , Jonas Emsley 2 , Carlos A Montanari 1
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更新日期:2020-09-07
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-09-06 , DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115743 Jean F R Ribeiro 1 , Lorenzo Cianni 1 , Chan Li 2 , Thomas G Warwick 2 , Daniela de Vita 1 , Fabiana Rosini 1 , Fernanda Dos Reis Rocho 1 , Felipe C P Martins 1 , Peter W Kenny 1 , Jeronimo Lameira 3 , Andrei Leitão 1 , Jonas Emsley 2 , Carlos A Montanari 1
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墨西哥利什曼原虫是专一的细胞内原生动物寄生虫,引起皮肤利什曼病的形式,影响南美和墨西哥。半胱氨酸蛋白酶LmCPB对于寄生虫的毒力至关重要,因此,它是抗寄生虫治疗的诱人靶标。筛选针对LmCPB的基于腈的半胱氨酸蛋白酶抑制剂库,以开发治疗皮肤利什曼病的药物。几种化合物具有足够高的亲和力LmCPB抑制剂,既可以作为药物开发项目的起点,也可以作为目标验证的探针。确定了一种1.4ÅX射线晶体结构,这是LmCPB的首次报道,是该酶与氮杂二肽腈配体共价结合的复合物。映射LmCPB抑制的构效关系揭示了两对结构转化的超加和效应。因此,这项工作提高了我们对基于LmCPB结构的抑制剂设计的氮杂二肽基和二肽基腈结构-活性关系的理解。我们还对相关的半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L和锥虫克鲁兹Cruzain。这些哺乳动物和原生动物蛋白酶的调节代表了针对木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶的新框架。
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