支链 α-酮酸 (BCKA) 是支链氨基酸 (BCAA) 的分解代谢物。细胞内 BCKA 被支链酮酸脱氢酶 (BCKDH) 清除，该酶对 BCKD 激酶 (BCKDK) 的抑制性磷酸化敏感。BCKA 的积累是 BCAA 分解代谢缺陷的一个指标，并且与葡萄糖耐受不良和心功能不全有关。然而，尚不清楚 BCKA 是否直接改变骨骼肌和心肌细胞中的胰岛素信号传导和功能。此外，过量脂肪酸 (FA) 在扰乱 BCAA 分解代谢和 BCKA 可用性方面的作用值得研究。通过使用免疫印迹和超高效液相色谱 MS/MS 分析禁食小鼠的心脏，我们观察到 BCAA 分解代谢酶表达减少，循环 BCKAs 增加，但 BCAAs 没有。在遭受饮食诱导肥胖 (DIO) 的小鼠中，我们观察到循环 BCKA 的类似增加，伴随着仅在骨骼肌中 BCAA 分解代谢酶表达的变化。通过模拟用饱和脂肪酸棕榈酸酯处理的骨骼肌细胞的脂毒性来概括 DIO 的作用。肌肉细胞暴露于高浓度的 BCKA 会抑制胰岛素诱导的 AKT 磷酸化，减少葡萄糖摄取和线粒体耗氧量。通过 BCKDK 和 BCKDHA 表达的遗传调节改变 BCKA 的细胞内清除对 AKT 磷酸化显示出类似的影响。BCKAs 增加蛋白质翻译和 mTORC1 激活。用 mTORC1 抑制剂雷帕霉素预处理细胞恢复了 BCKA 对胰岛素诱导的 AKT 磷酸化的影响。



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