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The Catalytic Reaction Mechanism of the β-Galactocerebrosidase Enzyme Deficient in Krabbe Disease
ACS Catalysis ( IF 11.3 ) Pub Date : 2020-08-31 , DOI: 10.1021/acscatal.0c02609 Alba Nin-Hill 1 , Carme Rovira 1, 2
ACS Catalysis ( IF 11.3 ) Pub Date : 2020-08-31 , DOI: 10.1021/acscatal.0c02609 Alba Nin-Hill 1 , Carme Rovira 1, 2
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Krabbe disease is a neurodegenerative disorder related to misfunction of β-galactocerebrosidase (GALC), a glycosidase that catalyzes the cleavage of β-galactosidic bonds in glycosphingolipids. Here we uncover the catalytic molecular mechanism of GALC using quantum mechanics/molecular mechanics methods. Our results clarify the unusual chair conformation of the substrate observed in the crystal structure and show that catalysis can take place via two distinct conformational pathways (1S3 → [4H3]‡ → 4C1 and 4C1 → [4H3]‡ → 4C1) with similar free energy barriers because of leaving group flexibility. This mechanistic insight will aid in the design of Krabbe diagnosis probes and GALC conformational chaperones.
中文翻译：
克拉伯病缺陷型β-半乳糖脑苷脂酶的催化反应机理
Krabbe病是与β-半乳糖脑苷脂酶（GALC）功能失调相关的神经变性疾病，GALC是一种催化糖鞘脂中β-半乳糖苷键断裂的糖苷酶。在这里，我们使用量子力学/分子力学方法揭示了GALC的催化分子机理。我们的结果澄清了在晶体结构中观察到的底物的异常椅构象，并表明催化可以通过两种不同的构象途径发生（1 S 3 →[ 4 H 3 ] ‡ → 4 C 1和4 C 1 →[ 4 H 3 ] ‡ →4 C 1）具有相似的自由能垒，因为它们具有离群柔性。这种机制的见解将有助于设计Krabbe诊断探针和GALC构象伴侣。
更新日期：2020-10-17
中文翻译：
克拉伯病缺陷型β-半乳糖脑苷脂酶的催化反应机理
Krabbe病是与β-半乳糖脑苷脂酶（GALC）功能失调相关的神经变性疾病，GALC是一种催化糖鞘脂中β-半乳糖苷键断裂的糖苷酶。在这里，我们使用量子力学/分子力学方法揭示了GALC的催化分子机理。我们的结果澄清了在晶体结构中观察到的底物的异常椅构象，并表明催化可以通过两种不同的构象途径发生（1 S 3 →[ 4 H 3 ] ‡ → 4 C 1和4 C 1 →[ 4 H 3 ] ‡ →4 C 1）具有相似的自由能垒，因为它们具有离群柔性。这种机制的见解将有助于设计Krabbe诊断探针和GALC构象伴侣。
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