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口服生物可利用的小分子CD73抑制剂（OP-5244）通过阻断腺苷的产生来逆转免疫抑制。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-08-31 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01086 Xiaohui Du 1 , Jared Moore 1 , Brian R Blank 1 , John Eksterowicz 1 , Dena Sutimantanapi 1 , Natalie Yuen 1 , Todd Metzger 1 , Brenda Chan 1 , Tom Huang 1 , Xi Chen 1 , Yuping Chen 1 , Frank Duong 1 , Wayne Kong 1 , Jae H Chang 1 , Jessica Sun 1 , Tatiana Zavorotinskaya 1 , Qiuping Ye 1 , Melissa R Junttila 1 , Chudi Ndubaku 1 , Lori S Friedman 1 , Valeria R Fantin 1 , Daqing Sun 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-08-31 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01086 Xiaohui Du 1 , Jared Moore 1 , Brian R Blank 1 , John Eksterowicz 1 , Dena Sutimantanapi 1 , Natalie Yuen 1 , Todd Metzger 1 , Brenda Chan 1 , Tom Huang 1 , Xi Chen 1 , Yuping Chen 1 , Frank Duong 1 , Wayne Kong 1 , Jae H Chang 1 , Jessica Sun 1 , Tatiana Zavorotinskaya 1 , Qiuping Ye 1 , Melissa R Junttila 1 , Chudi Ndubaku 1 , Lori S Friedman 1 , Valeria R Fantin 1 , Daqing Sun 1
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腺苷能途径代表了癌症免疫疗法中一种有吸引力的新治疗方法。在此途径中，ecto-5-核苷酸酶CD73具有通过AMP水解调节免疫抑制腺苷（ADO）产生的独特功能。CD73在许多癌症中过表达，导致ADO水平升高，这与患者预后不良相对应。因此，通过抑制CD73降低ADO水平是治疗癌症的潜在策略。基于腺苷5'-（α，β-亚甲基）二磷酸腺苷（AOPCP）与人CD73的结合方式，我们设计了一系列新型单膦酸酯小分子CD73抑制剂。其中，OP-5244（35）被证明是一种高效且可口服生物利用的CD73抑制剂。在临床前研究中，35完全抑制人癌细胞和CD8 + T细胞中ADO的产生。此外，35在小鼠模型中显着降低了ADO / AMP的比例并逆转了免疫抑制作用，表明其作为进一步开发的体内工具化合物的潜力。
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更新日期：2020-09-24
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