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作为有效BRD4抑制剂的吲哚-2-酮衍生物的设计,合成和生物学评估。
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-08-30 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112780
Yu Xu 1 , Xiu-Juan Zhang 1 , Wen-Bo Li 1 , Xing-Rong Wang 1 , Shuai Wang 1 , Xue-Peng Qiao 1 , Shi-Wu Chen 1
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更新日期:2020-09-03
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-08-30 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112780
Yu Xu 1 , Xiu-Juan Zhang 1 , Wen-Bo Li 1 , Xing-Rong Wang 1 , Shuai Wang 1 , Xue-Peng Qiao 1 , Shi-Wu Chen 1
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Bromodomain蛋白4(BRD4)在转录调控中起着至关重要的作用,被认为是治疗癌症的可行药物靶标。在本文中,我们通过支架跳跃药物设计设计并合成了一系列吲哚-2-酮衍生物。大多数化合物在癌细胞系中显示出有效的BRD4抑制活性和抗增殖活性。特别是,化合物12j表现出出色的BRD4抑制活性(BD1 IC 50 = 19 nM,BD2 IC 50 = 28 nM)和IC 50的抗增殖能力在HT-29和HL-60细胞中,其分别为4.75μM和1.35μM的值。此外,对接研究表明,靠近KAc区和WPF架子的疏水口袋对化合物的活性至关重要。化合物12j可以阻止HT-29细胞进入G1期的细胞周期进程,并降低c-Myc的表达。此外,化合物12j表现出有利的口服药代动力学性质。所有结果表明,化合物12j是有效的BRD4抑制剂,仅具有治疗结肠癌的潜力。
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