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肝脏与脂肪组织之间的串扰:PNPLA3的新作用?
Liver International ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-08-12 , DOI: 10.1111/liv.14561
Rosellina M Mancina 1 , Rocco Spagnuolo 2
Affiliation  

脂肪肝病(FLD)成为全球慢性肝病的主要原因。众所周知,遗传背景是FLD及其发展为肝炎和纤维化的主要驱动力。1个

大量证据表明,含有Patatin样的磷脂酶结构域3(PNPLA3)rs738409,导致蛋白148(I148M)处的异亮氨酸被蛋氨酸取代,对FLD进程发挥了最强的遗传作用。PNPLA3是一种具有甘油三酸酯水解酶活性的肝脂肪酶,其148M变体导致该功能丧失,从而阻碍了单和多不饱和脂肪酸的重塑,并有利于它们在肝脏中的保留。2,3另外:在肝细胞中,148M功能丧失的变异通过减少VLDL分泌导致脂质积累增加4; 在星状细胞中,148M功能缺失会导致视黄醇保留,并增加促纤维化和炎症性分泌。5、6

PNPLA3于2001年首次发现,即在遗传发现之前,在小鼠中被称为脂肪细胞的特定营养调节跨膜蛋白,称为脂联蛋白(Adpn)。7

尽管已广泛研究了PNPLA3在肝组织中的作用,但到目前为止,对PNPLA3的作用和148M变体在脂肪组织(AT)中的作用的研究还很少。这可能是由于以下事实:在人类中,与在小鼠和大鼠中检测到的相反,PNPLA3在肝脏中的表达高于在AT中的表达。8,9最近,有研究表明,在严重肥胖的患者中,PNPLA3 mRNA在肝脏中强烈表达,在皮下脂肪组织中清晰可见。10在这些人中,减肥手术后的体重减轻增加了脂肪组织中PNPLA3的表达,而肝表达水平没有变化。10但是,这两个组织之间的PNPLA3蛋白质合成/水平差异以及ATNP的脂质组学特征在PNPLA3 148M变体的携带者中是否不同,以前从未进行过检查。

Qadri等人在最近的国际肝病研究中阐明了这一点。11作者对125例接受PNPLA3  148M基因型腹腔镜减肥手术的患者进行了皮下腹部AT活检,并用质谱和气相色谱进行了详尽的脂质组学分析。在这些个体中,Qadri等人还通过蛋白质印迹法测量了PNPLA3的含量。这项工作的主要发现是:(a)PNPLA3在脂肪组织中高度合成,尽管其在脂肪组织中的mRNA水平较高[ 12,13]。(b)与该蛋白质在AT中的明显合成一致,该148M遗传变异体的载体具有类似于肝脏中观察到的特异性脂质组学指纹。有趣的是,携带PNPLA3 I148M变体不会影响胰岛素对甘油的出现率,AT脂解作用或血清非酯化脂肪酸(NEFA)水平的抑制。这些结果可以解释为导致肝脏疾病的潜在机制。实际上,在突变的PNPLA3蛋白的载体中,源自食物摄入的有益的单和多不饱和脂肪酸仍然被困在AT中,而饱和脂肪酸优选地被重定向至肝脏。

在病态肥胖的个体中,携带PNPLA3 148M变体会导致较高的胰岛素抵抗和糖尿病,[ 14]而最近一项在小鼠中的研究表明,与野生型相比,PNPLA3 148M的过表达如何导致更高的内脏脂肪蓄积和更多的胰岛素抵抗蛋白。15有人会试图将这些发现与Qadri等人的数据联系起来,尽管应该避免这样做,因为Qadri等人在研究中并未检查内脏脂肪组织。

反义寡核苷酸(ASO)对小鼠突变体Pnpla3的下调在减少肝脏脂肪,炎症和纤维化方面取得了令人鼓舞的结果。16在这项工作中,尽管ASO对肝脏具有很高的特异性,但AT还是采用了ASO。16如果这些结果得到证实,那么使用PNPLA3 ASO进行潜在治疗也将对脂肪组织产生直接影响。

来自Qadri等人的这项研究尽管非常优雅,但存在三个主要局限性:(a)结果可能不适用于体重正常的个体,因为所研究的队列仅由严重肥胖的个体组成;(b)作者没有考虑所述的冲击PNPLA3 对脂肪细胞因子分泌的变体1.48亿可能参与介导的敏感性代谢关联FLD 17,和(c)没有一个独立的队列权证这些数据的复制。

如果得到进一步研究的证实,来自Qadri等人的研究将为PNPLA3的作用带来新的定义,它不仅在肝脏中而且也在脂肪组织中起作用,有助于了解FLD发病机理中脂肪与肝组织之间的相互影响。





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更新日期:2020-08-12
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