当前位置：
X-MOL 学术
›
J. Med. Chem.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
CDDO-imidazolide Targets Multiple Amino Acid Residues on the Nrf2 Adaptor, Keap1.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-07-31 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01088 Xiaoli Meng 1 , James C Waddington 1 , Arun Tailor 1 , Adam Lister 1 , Jane Hamlett 1 , Neil Berry 2 , B Kevin Park 1 , Michael B Sporn 3
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-07-31 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01088 Xiaoli Meng 1 , James C Waddington 1 , Arun Tailor 1 , Adam Lister 1 , Jane Hamlett 1 , Neil Berry 2 , B Kevin Park 1 , Michael B Sporn 3
Affiliation
|
Synthetic triterpenoids including CDDO, its methyl ester (CDDO-Me, bardoxolone methyl), and its imidazolide (CDDO-Im) enhance Nrf2-mediated antioxidant and anti-inflammatory activity in many diseases by reacting with thiols on the adaptor protein, Keap1. Unlike monofunctional CDDO-Me, the bifunctional analog, CDDO-Im, has a second reactive site (imidazolide) and can covalently bind to amino acids other than cysteine on target proteins such as glutathione S-transferase pi (GSTP), serum albumin, or Keap1. Here we show for the first time that bifunctional CDDO-Im (in contrast to CDDO-Me), as low as 50 nM, can covalently transacylate arginine and serine residues in GSTP and cross-link them to adjacent cysteine residues. Moreover, we show that CDDO-Im binds covalently to Keap1 by forming permanent Michael adducts with eight different cysteines, and acyl adducts with lysine and several tyrosine residues. Modeling studies suggest that the Tyr 85 adduct stabilizes the Keap1-Cul3 complex, thereby enhancing the potency of CDDO-Im.
中文翻译：
CDDO-咪唑内酯靶向Nrf2衔接子Keap1上的多个氨基酸残基。
合成的三萜类化合物，包括CDDO，其甲酯（CDDO-Me，巴多索隆甲基）和其咪唑啉（CDDO-Im），通过与衔接蛋白Keap1上的硫醇反应，增强了Nrf2介导的抗氧化和抗炎活性。与单功能CDDO-Me不同，双功能类似物CDDO-Im具有第二个反应位点（咪唑啉），可以与目标蛋白（如谷胱甘肽S-转移酶pi（GSTP），血清白蛋白或半胱氨酸）上的半胱氨酸以外的氨基酸共价结合。 Keap 1。在这里，我们首次显示了低至50 nM的双功能CDDO-Im（与CDDO-Me相反）可以共价转导GSTP中的精氨酸和丝氨酸残基，并将它们交联到相邻的半胱氨酸残基上。此外，我们显示CDDO-Im通过与八个不同的半胱氨酸形成永久的迈克尔加合物而与Keap1共价结合，以及带有赖氨酸和几个酪氨酸残基的酰基加合物。模型研究表明，Tyr 85加合物可稳定Keap1-Cul3复合物，从而增强CDDO-Im的效力。
更新日期：2020-09-10
中文翻译：
CDDO-咪唑内酯靶向Nrf2衔接子Keap1上的多个氨基酸残基。
合成的三萜类化合物，包括CDDO，其甲酯（CDDO-Me，巴多索隆甲基）和其咪唑啉（CDDO-Im），通过与衔接蛋白Keap1上的硫醇反应，增强了Nrf2介导的抗氧化和抗炎活性。与单功能CDDO-Me不同，双功能类似物CDDO-Im具有第二个反应位点（咪唑啉），可以与目标蛋白（如谷胱甘肽S-转移酶pi（GSTP），血清白蛋白或半胱氨酸）上的半胱氨酸以外的氨基酸共价结合。 Keap 1。在这里，我们首次显示了低至50 nM的双功能CDDO-Im（与CDDO-Me相反）可以共价转导GSTP中的精氨酸和丝氨酸残基，并将它们交联到相邻的半胱氨酸残基上。此外，我们显示CDDO-Im通过与八个不同的半胱氨酸形成永久的迈克尔加合物而与Keap1共价结合，以及带有赖氨酸和几个酪氨酸残基的酰基加合物。模型研究表明，Tyr 85加合物可稳定Keap1-Cul3复合物，从而增强CDDO-Im的效力。
京公网安备 11010802027423号