Prostaglandin E2 (PGE2) is well-known as an endogenous proinflammatory prostanoid synthesized from arachidonic acid by the activation of cyclooxygenase-2. E type prostanoid (EP) receptors are cognates for PGE2 that have four main subtypes: EP1 to EP4. Of these, the EP2 and EP4 prostanoid receptors have been shown to couple to Gαs-protein and can activate adenylyl cyclase to form cAMP. Studies suggest that EP4 receptors are involved in colorectal homeostasis and cancer development, but further work is needed to identify the roles of EP2 receptors in these functions. After sufficient inflammation has been evoked by PGE2, it is metabolized to 15-keto-PGE2. Thus, 15-keto-PGE2 has long been considered an inactive metabolite of PGE2. However, it may have an additional role as a biased and/or partial agonist capable of taking over the actions of PGE2 to gradually terminate reactions. Here, using cell-based experiments and in silico simulations, we show that PGE2-activated EP4 receptor–mediated signaling may evoke the primary initiating reaction of the cells, which would take over the 15-keto-PGE2–activated EP2 receptor–mediated signaling after PGE2 is metabolized to 15-keto-PGE2. The present results shed light on new aspects of 15-keto-PGE2, which may have important roles in passing on activities to EP2 receptors from PGE2-stimulated EP4 receptors as a “switched agonist.” This novel mechanism may be significant for gradually terminating PGE2-evoked inflammation and/or maintaining homeostasis of colorectal tissues/cells functions.

中文翻译：

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15-Keto-PGE2 作为偏向/部分激动剂终止 PGE2 诱发的信号传导。

前列腺素 E2 (PGE2) 是众所周知的内源性促炎性前列腺素，通过激活环加氧酶 2 从花生四烯酸合成。E 型前列腺素 (EP) 受体是 PGE2 的同源物，具有四种主要亚型：EP1 到 EP4。其中，EP2 和 EP4 前列腺素受体已显示与 Gαs 蛋白偶联并能激活腺苷酸环化酶形成 cAMP。研究表明 EP4 受体参与结肠直肠稳态和癌症发展，但需要进一步的工作来确定 EP2 受体在这些功能中的作用。在 PGE2 引起足够的炎症后，它被代谢为 15-keto-PGE2。因此，长期以来，15-酮基-PGE2 一直被认为是 PGE2 的无活性代谢物。然而，它可能具有作为偏向和/或部分激动剂的额外作用，能够接管 PGE2 的作用以逐渐终止反应。在这里，使用基于细胞的实验和计算机模拟，我们表明 PGE2 激活的 EP4 受体介导的信号传导可能会引起细胞的主要起始反应，这将接管 15-酮基-PGE2 激活的 EP2 受体介导的信号传导PGE2 代谢为 15-keto-PGE2 后。目前的结果揭示了 15-keto-PGE2 的新方面，它可能在将活性从 PGE2 刺激的 EP4 受体传递给 EP2 受体作为“转换激动剂”方面发挥重要作用。这种新机制对于逐渐终止 PGE2 诱发的炎症和/或维持结直肠组织/细胞功能的稳态可能具有重要意义。使用基于细胞的实验和计算机模拟，我们表明 PGE2 激活的 EP4 受体介导的信号可能会引起细胞的主要起始反应，这将在 PGE2 之后接管 15-酮基-PGE2 激活的 EP2 受体介导的信号被代谢为 15-keto-PGE2。目前的结果揭示了 15-keto-PGE2 的新方面，它可能在将活性从 PGE2 刺激的 EP4 受体传递给 EP2 受体作为“转换激动剂”方面发挥重要作用。这种新机制对于逐渐终止 PGE2 诱发的炎症和/或维持结直肠组织/细胞功能的稳态可能具有重要意义。使用基于细胞的实验和计算机模拟，我们表明 PGE2 激活的 EP4 受体介导的信号可能会引起细胞的主要起始反应，这将在 PGE2 之后接管 15-酮基-PGE2 激活的 EP2 受体介导的信号被代谢为 15-keto-PGE2。目前的结果揭示了 15-keto-PGE2 的新方面，它可能在将活性从 PGE2 刺激的 EP4 受体传递给 EP2 受体作为“转换激动剂”方面发挥重要作用。这种新机制对于逐渐终止 PGE2 诱发的炎症和/或维持结直肠组织/细胞功能的稳态可能具有重要意义。在 PGE2 代谢为 15-keto-PGE2 后，它将接管 15-keto-PGE2 激活的 EP2 受体介导的信号传导。目前的结果揭示了 15-keto-PGE2 的新方面，它可能在将活性从 PGE2 刺激的 EP4 受体传递给 EP2 受体方面发挥重要作用，作为“转换激动剂”。这种新机制对于逐渐终止 PGE2 诱发的炎症和/或维持结直肠组织/细胞功能的稳态可能具有重要意义。在 PGE2 代谢为 15-keto-PGE2 后，它将接管 15-keto-PGE2 激活的 EP2 受体介导的信号传导。目前的结果揭示了 15-keto-PGE2 的新方面，它可能在将活性从 PGE2 刺激的 EP4 受体传递给 EP2 受体作为“转换激动剂”方面发挥重要作用。这种新机制对于逐渐终止 PGE2 诱发的炎症和/或维持结直肠组织/细胞功能的稳态可能具有重要意义。