巨胞饮作用是癌细胞中拟肽摄取的关键决定因素,Journal of the American Chemical Society

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巨胞饮作用是癌细胞中拟肽摄取的关键决定因素
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2020-07-27 , DOI: 10.1021/jacs.0c02109
Daniel Y Yoo ₁ , Stephanie A Barros ₁ , Gordon C Brown ₁ , Christian Rabot ₁ , Dafna Bar-Sagi ₂ , Paramjit S Arora ₁

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肽和肽模拟物代表小分子和大蛋白质之间的中间空间——它们保留了小分子相对较小的尺寸和合成可及性，同时为通常在蛋白质中观察到的生物分子伙伴提供了高结合特异性。在我们针对癌症中细胞内蛋白质-蛋白质相互作用的努力过程中，我们观察到肽的细胞摄取是由细胞系特异性决定的，我们注意到肽在具有增强的巨胞饮指数的癌细胞中显示出更好的摄取。在这里，我们描述了不同类别的构象稳定肽对细胞渗透的分析结果。我们测试了线性肽、肽大环、稳定螺旋、β-发夹肽、和 11 种不同细胞系中的交联螺旋二聚体。这些构象定义的构建体的有效吸收与每个细胞系的巨胞饮活性直接相关：在某些信号通路突变的细胞中观察到化合物的高吸收。值得注意的是，该研究表明，受限肽遵循与巨胞饮细胞中蛋白质相同的摄取机制，但与蛋白质不同的是，肽模拟物可以很容易地设计成抵抗变性和蛋白水解降解。我们的研究结果通过设计的肽模拟物扩展了目前对癌细胞细胞摄取的理解，并表明具有某些突变的癌细胞是研究肽先导生物途径的合适介质。这些构象定义的构建体的有效吸收与每个细胞系的巨胞饮活性直接相关：在某些信号通路突变的细胞中观察到化合物的高吸收。值得注意的是，该研究表明，受限肽遵循与巨胞饮细胞中蛋白质相同的摄取机制，但与蛋白质不同的是，肽模拟物可以很容易地设计成抵抗变性和蛋白水解降解。我们的研究结果通过设计的肽模拟物扩展了目前对癌细胞细胞摄取的理解，并表明具有某些突变的癌细胞是研究肽先导生物途径的合适介质。这些构象定义的构建体的有效吸收与每个细胞系的巨胞饮活性直接相关：在某些信号通路突变的细胞中观察到化合物的高吸收。值得注意的是，该研究表明，受限肽遵循与巨胞饮细胞中蛋白质相同的摄取机制，但与蛋白质不同的是，肽模拟物可以很容易地设计成抵抗变性和蛋白水解降解。我们的研究结果通过设计的肽模拟物扩展了目前对癌细胞细胞摄取的理解，并表明具有某些突变的癌细胞是研究肽先导生物途径的合适介质。值得注意的是，该研究表明，受限肽遵循与巨胞饮细胞中蛋白质相同的摄取机制，但与蛋白质不同的是，肽模拟物可以很容易地设计成抵抗变性和蛋白水解降解。我们的研究结果通过设计的肽模拟物扩展了目前对癌细胞细胞摄取的理解，并表明具有某些突变的癌细胞是研究肽先导生物途径的合适介质。值得注意的是，该研究表明，受限肽遵循与巨胞饮细胞中蛋白质相同的摄取机制，但与蛋白质不同的是，肽模拟物可以很容易地设计成抵抗变性和蛋白水解降解。我们的研究结果通过设计的肽模拟物扩展了目前对癌细胞细胞摄取的理解，并表明具有某些突变的癌细胞是研究肽先导生物途径的合适介质。

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Macropinocytosis as a Key Determinant of Peptidomimetic Uptake in Cancer Cells

Peptides and peptidomimetics represent the middle space between small molecules and large proteins-they retain the relatively small size and synthetic accessibility of small molecules while providing high binding specificity for biomolecular partners typically observed with proteins. During the course of our efforts to target intracellular protein-protein interactions in cancer, we observed that the cellular uptake of peptides is critically determined by the cell line-specifically, we noted that peptides show better uptake in cancer cells with enhanced macropinocytic indices. Here, we describe the results of our analysis of cellular penetration by different classes of conformationally stabilized peptides. We tested the uptake of linear peptides, peptide macrocycles, stabilized helices, β-hairpin peptides, and cross-linked helix dimers in 11 different cell lines. Efficient uptake of these conformationally defined constructs directly correlated with the macropinocytic activity of each cell line: high uptake of compounds was observed in cells with mutations in certain signaling pathways. Significantly, the study shows that constrained peptides follow the same uptake mechanism as proteins in macropinocytic cells, but unlike proteins, peptide mimics can be readily designed to resist denaturation and proteolytic degradation. Our findings expand the current understanding of cellular uptake in cancer cells by designed peptidomimetics and suggest that cancer cells with certain mutations are suitable mediums for the study of biological pathways with peptide leads.

更新日期：2020-07-27

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