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通过整合蛋白质工程和化学筛选平台发现蛋白质相互作用抑制剂。
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2020-07-28 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.07.010
Timurs Maculins 1 , Javier Garcia-Pardo 2 , Anamarija Skenderovic 3 , Jakob Gebel 4 , Mateusz Putyrski 1 , Andrew Vorobyov 5 , Philipp Busse 6 , Gabor Varga 1 , Maria Kuzikov 7 , Andrea Zaliani 7 , Simin Rahighi 8 , Veronique Schaeffer 9 , Michael J Parnham 5 , Sachdev S Sidhu 10 , Andreas Ernst 1 , Volker Dötsch 4 , Masato Akutsu 3 , Ivan Dikic 2
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更新日期:2020-07-28
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2020-07-28 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.07.010
Timurs Maculins 1 , Javier Garcia-Pardo 2 , Anamarija Skenderovic 3 , Jakob Gebel 4 , Mateusz Putyrski 1 , Andrew Vorobyov 5 , Philipp Busse 6 , Gabor Varga 1 , Maria Kuzikov 7 , Andrea Zaliani 7 , Simin Rahighi 8 , Veronique Schaeffer 9 , Michael J Parnham 5 , Sachdev S Sidhu 10 , Andreas Ernst 1 , Volker Dötsch 4 , Masato Akutsu 3 , Ivan Dikic 2
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蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)控制着细胞内生命,而鉴定PPI抑制剂则具有挑战性。天然PPI的弱结合亲和力导致检测开发的障碍阻碍了该领域的发展。我们推测通过蛋白质工程增强天然PPI的结合亲和力将有助于测定方法的开发和命中发现。这项原理研究针对线性泛素链和NEMO UBAN域之间的PPI,后者激活NF-κB信号传导。使用噬菌体展示,我们生成了泛素变体,它们以高亲和力与功能性UBAN表位结合,可作为竞争性抑制剂,并在结构上维持现有的PPI界面。当用于分析开发时,变体可以生成用于化学筛选的可靠的基于细胞的分析。使用这种方法鉴定出的主要化合物可直接与UBAN结合并抑制NF-κB信号传导。这项研究说明了在命中鉴定中整合蛋白质工程和化学筛选的优势,我们预计这一发展将在药物发现中得到广泛应用。
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