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EphA2 受体的二聚小分子激动剂抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-07-25 , DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115656
Cody M Orahoske 1 , Yaxin Li 1 , Aaron Petty 2 , Fatma M Salem 1 , Jovana Hanna 1 , Wenjing Zhang 1 , Bin Su 1 , Bingcheng Wang 2
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更新日期:2020-08-01
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-07-25 , DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115656
Cody M Orahoske 1 , Yaxin Li 1 , Aaron Petty 2 , Fatma M Salem 1 , Jovana Hanna 1 , Wenjing Zhang 1 , Bin Su 1 , Bingcheng Wang 2
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EphA2 受体激酶可能成为抗胶质母细胞瘤治疗的新靶点。先前鉴定的多沙唑嗪的作用类似于 EphA2 的内源性配体并诱导细胞凋亡。通过先导结构修饰,具有独特二聚体结构的多沙唑嗪衍生物显示出活性的提高。在目前的研究中,我们通过先导优化扩展了二聚体支架,以探索连接部分的化学空间和核心结构的轻微变化。合成了 27 种新衍生物,并用 EphA2 过表达和野生型胶质母细胞瘤细胞系检查了细胞增殖和 EphA2 活化。三个新化合物3d、3e和7bg显示出针对 EphA2 过表达的胶质母细胞瘤细胞生长的有效和选择性活性。二聚体3d修饰用短聚乙二醇链替换长烷基链。与化合物3d相比,二聚体7bg具有相对较长的聚乙二醇链,并且长度与先导化合物更相似。而二聚体3e具有探索化学空间的刚性芳族接头。活性中接头的多样性表明额外的氢结合位点与活性呈正相关。所有三种二聚体在 EphA2 过表达细胞中均显示出选择性活性,表明该活性与 EphA2 靶向效应相关。

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