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Discovery of BIIB068: A Selective, Potent, Reversible Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor as an Orally Efficacious Agent for Autoimmune Diseases.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-07-22 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00702 Bin Ma 1 , Tonika Bohnert 1 , Kevin L Otipoby 1 , Eric Tien 1 , Million Arefayene 1 , Judy Bai 1 , Bekim Bajrami 1 , Eris Bame 1 , Timothy R Chan 1 , Michael Humora 1 , J Michael MacPhee 1 , Douglas Marcotte 1 , Devangi Mehta 1 , Claire M Metrick 1 , George Moniz 1 , Evelyne Polack 1 , Urjana Poreci 1 , Annick Prefontaine 1 , Sarah Sheikh 1 , Patricia Schroeder 1 , Karen Smirnakis 1 , Lei Zhang 1 , Fengmei Zheng 1 , Brian T Hopkins 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-07-22 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00702 Bin Ma 1 , Tonika Bohnert 1 , Kevin L Otipoby 1 , Eric Tien 1 , Million Arefayene 1 , Judy Bai 1 , Bekim Bajrami 1 , Eris Bame 1 , Timothy R Chan 1 , Michael Humora 1 , J Michael MacPhee 1 , Douglas Marcotte 1 , Devangi Mehta 1 , Claire M Metrick 1 , George Moniz 1 , Evelyne Polack 1 , Urjana Poreci 1 , Annick Prefontaine 1 , Sarah Sheikh 1 , Patricia Schroeder 1 , Karen Smirnakis 1 , Lei Zhang 1 , Fengmei Zheng 1 , Brian T Hopkins 1
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Autoreactive B cell-derived antibodies form immune complexes that likely play a pathogenic role in autoimmune diseases. In systemic lupus erythematosus (SLE), these antibodies bind Fc receptors on myeloid cells and induce proinflammatory cytokine production by monocytes and NETosis by neutrophils. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is a non-receptor tyrosine kinase that signals downstream of Fc receptors and plays a transduction role in antibody expression following B cell activation. Given the roles of BTK in both the production and sensing of autoreactive antibodies, inhibitors of BTK kinase activity may provide therapeutic value to patients suffering from autoantibody-driven immune disorders. Starting from an in-house proprietary screening hit followed by structure-based rational design, we have identified a potent, reversible BTK inhibitor, BIIB068 (1), which demonstrated good kinome selectivity with good overall drug-like properties for oral dosing, was well tolerated across preclinical species at pharmacologically relevant doses with good ADME properties, and achieved >90% inhibition of BTK phosphorylation (pBTK) in humans.
中文翻译：
BIIB068的发现：一种选择性，有效，可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，可作为自身免疫性疾病的口服有效药物。
自身反应性B细胞衍生的抗体形成免疫复合物，可能在自身免疫性疾病中发挥致病作用。在全身性红斑狼疮（SLE）中，这些抗体结合髓样细胞上的Fc受体并诱导单核细胞促炎性细胞因子的产生和嗜中性粒细胞的NETosis。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体酪氨酸激酶，在Fc受体下游发出信号，并在B细胞活化后在抗体表达中发挥转导作用。考虑到BTK在自身反应性抗体的产生和感知中的作用，BTK激酶活性抑制剂可为患有自身抗体驱动的免疫疾病的患者提供治疗价值。从内部专有的筛选热潮开始，然后进行基于结构的合理设计，我们确定了一种有效的，可逆的BTK抑制剂，1）表现出良好的kinome选择性和良好的口服总体药物样特性，在临床前物种中，在药理学上相关的剂量下，ADME的耐受性良好，并且对人类的BTK磷酸化（pBTK）抑制超过90％。
更新日期：2020-07-22
中文翻译：
BIIB068的发现：一种选择性，有效，可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，可作为自身免疫性疾病的口服有效药物。
自身反应性B细胞衍生的抗体形成免疫复合物，可能在自身免疫性疾病中发挥致病作用。在全身性红斑狼疮（SLE）中，这些抗体结合髓样细胞上的Fc受体并诱导单核细胞促炎性细胞因子的产生和嗜中性粒细胞的NETosis。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种非受体酪氨酸激酶，在Fc受体下游发出信号，并在B细胞活化后在抗体表达中发挥转导作用。考虑到BTK在自身反应性抗体的产生和感知中的作用，BTK激酶活性抑制剂可为患有自身抗体驱动的免疫疾病的患者提供治疗价值。从内部专有的筛选热潮开始，然后进行基于结构的合理设计，我们确定了一种有效的，可逆的BTK抑制剂，1）表现出良好的kinome选择性和良好的口服总体药物样特性，在临床前物种中，在药理学上相关的剂量下，ADME的耐受性良好，并且对人类的BTK磷酸化（pBTK）抑制超过90％。
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