5-(4H)-恶唑酮及其苯甲酰胺作为潜在的生物活性小分子,Molecules

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5-(4H)-恶唑酮及其苯甲酰胺作为潜在的生物活性小分子
Molecules ( IF 4.2 ) Pub Date : 2020-07-11 , DOI: 10.3390/molecules25143173
Evangelos Mavridis ₁ , Eleftherios Bermperoglou ₁ , Eleni Pontiki ₁ , Dimitra Hadjipavlou-Litina ₁

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五元杂环恶唑基团在药物发现中起着重要作用。恶唑酮具有广泛的生物活性。在这篇文章中，报道了通过 Erlenmeyer-Plochl 反应从适当的取代醛合成 4-取代-2-苯基恶唑-5(4H)-酮。随后，通过应用微波辐射的仲胺对恶唑酮环的亲核攻击产生相应的苯甲酰胺。以高达 94% 的良好收率获得了这些化合物，并使用 IR、1H-NMR、13C-NMR 和 LC/MS 数据确认了它们的结构。研究了新衍生物的体外抗脂质过氧化活性和对脂氧化酶和胰蛋白酶诱导的蛋白水解的抑制活性。还测定了化合物 4a 和 4c 对角叉菜胶诱导的爪水肿 (CPE) 和伤害感受的抑制作用。恶唑酮 2a 和 2c 强烈抑制脂质过氧化，其次是恶唑酮 2b 和 2d，平均抑制率为 86.5%。最有效的脂氧合酶抑制剂是双苯甲酰胺衍生物 4c，IC50 为 41 μM。苯甲酰胺 3c、4a-4e 和 5c 是蛋白水解的强抑制剂。苯基取代噻吩基部分不利于保护。化合物4c对伤害感受的抑制高于4a。苯环取代噻吩基导致生物活性降低。对最有效的 LOX 抑制剂的对接研究突出了通过变构机制的相互作用。所有有效的衍生物都具有良好的口服生物利用度。其次是恶唑酮 2b 和 2d，平均抑制率为 86.5%。最有效的脂氧合酶抑制剂是双苯甲酰胺衍生物 4c，IC50 为 41 μM。苯甲酰胺 3c、4a-4e 和 5c 是蛋白水解的强抑制剂。苯基取代噻吩基部分不利于保护。化合物4c对伤害感受的抑制高于4a。苯环取代噻吩基导致生物活性降低。对最有效的 LOX 抑制剂的对接研究突出了通过变构机制的相互作用。所有有效的衍生物都具有良好的口服生物利用度。其次是恶唑酮 2b 和 2d，平均抑制率为 86.5%。最有效的脂氧合酶抑制剂是双苯甲酰胺衍生物 4c，IC50 为 41 μM。苯甲酰胺 3c、4a-4e 和 5c 是蛋白水解的强抑制剂。苯基取代噻吩基部分不利于保护。化合物4c对伤害感受的抑制高于4a。苯环取代噻吩基导致生物活性降低。对最有效的 LOX 抑制剂的对接研究突出了通过变构机制的相互作用。所有有效的衍生物都具有良好的口服生物利用度。苯基取代噻吩基部分不利于保护。化合物4c对伤害感受的抑制高于4a。苯环取代噻吩基导致生物活性降低。对最有效的 LOX 抑制剂的对接研究突出了通过变构机制的相互作用。所有有效的衍生物都具有良好的口服生物利用度。苯基取代噻吩基部分不利于保护。化合物4c对伤害感受的抑制高于4a。苯环取代噻吩基导致生物活性降低。对最有效的 LOX 抑制剂的对接研究突出了通过变构机制的相互作用。所有有效的衍生物都具有良好的口服生物利用度。

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5-(4H)-Oxazolones and Their Benzamides as Potential Bioactive Small Molecules

The five membered heterocyclic oxazole group plays an important role in drug discovery. Oxazolones present a wide range of biological activities. In this article the synthesis of 4-substituted-2-phenyloxazol-5(4H)-ones from the appropriate substituted aldehydes via an Erlenmeyer–Plochl reaction is reported. Subsequently, the corresponding benzamides were produced via a nucleophilic attack of a secondary amine on the oxazolone ring applying microwave irradiation. The compounds are obtained in good yields up to 94% and their structures were confirmed using IR, 1H-NMR, 13C-NMR and LC/MS data. The in vitro anti-lipid peroxidation activity and inhibitory activity against lipoxygenase and trypsin induced proteolysis of the novel derivatives were studied. Inhibition of carrageenin-induced paw edema (CPE) and nociception was also determined for compounds 4a and 4c. Oxazolones 2a and 2c strongly inhibit lipid peroxidation, followed by oxazolones 2b and 2d with an average inhibition of 86.5%. The most potent lipoxygenase inhibitor was the bisbenzamide derivative 4c, with IC50 41 μM. The benzamides 3c, 4a–4e and 5c were strong inhibitors of proteolysis. The replacement of the thienyl moiety by a phenyl group does not favor the protection. Compound 4c inhibited nociception higher than 4a. The replacement of thienyl groups by phenyl ring led to reduced biological activity. Docking studies of the most potent LOX inhibitor highlight interactions through allosteric mechanism. All the potent derivatives present good oral bioavailability.

更新日期：2020-07-11

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