通过虚拟筛选发现有效和选择性共激活剂相关的精氨酸甲基转移酶1（CARM1）抑制剂。,Journal of Medicinal Chemistry

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通过虚拟筛选发现有效和选择性共激活剂相关的精氨酸甲基转移酶1（CARM1）抑制剂。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2016-07-08 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00668
Renato Ferreira de Freitas ₁ , Mohammad S. Eram ₁ , David Smil ₁ , Magdalena M. Szewczyk ₁ , Steven Kennedy ₁ , Peter J. Brown ₁ , Vijayaratnam Santhakumar ₁ , Dalia Barsyte-Lovejoy ₁ , Cheryl H. Arrowsmith _{1,

2} , Masoud Vedadi _{1,

3} , Matthieu Schapira _{1,

3}

Affiliation

蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）代表了肿瘤学和其他疾病领域的新兴靶标类别。到目前为止，鉴定PRMT抑制剂的最成功策略是筛选大中型化学文库。使用基于受体的计算方法开发PRMT抑制剂的尝试取得了有限的成功。在这里，使用虚拟筛选方法，我们识别出11种CARM1（PRMT4）抑制剂，其配体效率为0.28至0.84。通过正交方法进一步验证了CARM1选择性命中。两轮基于结构的优化产生了27种（SGC2085），一种具有IC ₅₀的CARM1抑制剂50 nm的选择性和超过其他PRMT的数百倍的选择性。这些结果表明虚拟筛选策略可以成功地应用于Rossmann折叠蛋白甲基转移酶。

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更新日期：2016-07-08

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