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Multitargeted Compounds Derived from (2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl)(phenyl)-Acetamides as Candidates for Effective Anticonvulsant and Antinociceptive Agents.
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00257 Michał Abram 1 , Anna Rapacz 2 , Szczepan Mogilski 2 , Gniewomir Latacz 3 , Annamaria Lubelska 3 , Rafał M Kamiński 1 , Krzysztof Kamiński 1
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00257 Michał Abram 1 , Anna Rapacz 2 , Szczepan Mogilski 2 , Gniewomir Latacz 3 , Annamaria Lubelska 3 , Rafał M Kamiński 1 , Krzysztof Kamiński 1
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We developed a focused set of original hybrid pyrrolidine-2,5-dione derivatives with potent anticonvulsant and antinociceptive properties. These hybrid compounds demonstrated broad-spectrum protective activity in a range of mouse models, such as the maximal electroshock (MES) test, the pentylenetetrazole-induced seizures (scPTZ), and the 6 Hz (32 mA) seizures. Compound 22 showed the most potent anticonvulsant activity (ED50 MES = 23.7 mg/kg, ED50 6 Hz (32 mA) = 22.4 mg/kg, ED50scPTZ = 59.4 mg/kg). In addition, 22 revealed potent efficacy in the formalin-induced tonic pain. These in vivo activities of 22 are likely mediated by several targets and may result from the inhibition of central sodium/calcium currents and transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) receptor antagonism. Finally, the lead compound 22 revealed drug-like absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity (ADME-Tox) properties in the in vitro assays, making it a potential candidate for further development in epilepsy and neuropathic pain indications.
中文翻译：
衍生自（2,5-二氧杂吡咯烷-1-基）（苯基）-乙酰胺的多靶点化合物，作为有效的抗惊厥药和抗伤害感受药的候选人。
我们开发了一组重点集中的原始杂种吡咯烷-2,5-二酮衍生物，具有强大的抗惊厥和抗伤害感受特性。这些杂合化合物在一系列小鼠模型中表现出广谱的保护活性，例如最大电击（MES）测试，戊烯四唑诱导的癫痫发作（sc PTZ）和6 Hz（32 mA）癫痫发作。化合物22显示出最有效的抗惊厥活性（ED 50 MES = 23.7 mg / kg，ED 50 6 Hz（32 mA）= 22.4 mg / kg，ED 50 sc PTZ = 59.4 mg / kg）。此外，有22种药物在福尔马林引起的强直性疼痛中显示出强效功效。这些体内活性的22可能是由几个靶标介导的，并且可能是由于抑制中央钠/钙电流和瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）受体拮抗作用所致。最后，先导化合物22在体外测定中显示出类药物的吸收，分布，代谢，排泄，毒性（ADME-Tox）特性，使其成为癫痫和神经性疼痛指征进一步发展的潜在候选者。
更新日期：2020-07-01
中文翻译：
衍生自（2,5-二氧杂吡咯烷-1-基）（苯基）-乙酰胺的多靶点化合物，作为有效的抗惊厥药和抗伤害感受药的候选人。
我们开发了一组重点集中的原始杂种吡咯烷-2,5-二酮衍生物，具有强大的抗惊厥和抗伤害感受特性。这些杂合化合物在一系列小鼠模型中表现出广谱的保护活性，例如最大电击（MES）测试，戊烯四唑诱导的癫痫发作（sc PTZ）和6 Hz（32 mA）癫痫发作。化合物22显示出最有效的抗惊厥活性（ED 50 MES = 23.7 mg / kg，ED 50 6 Hz（32 mA）= 22.4 mg / kg，ED 50 sc PTZ = 59.4 mg / kg）。此外，有22种药物在福尔马林引起的强直性疼痛中显示出强效功效。这些体内活性的22可能是由几个靶标介导的，并且可能是由于抑制中央钠/钙电流和瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）受体拮抗作用所致。最后，先导化合物22在体外测定中显示出类药物的吸收，分布，代谢，排泄，毒性（ADME-Tox）特性，使其成为癫痫和神经性疼痛指征进一步发展的潜在候选者。
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