Olesoxime is a cholesterol-like neuroprotective compound that targets to mitochondrial voltage dependent anion channels (VDACs). VDACs were also found in the plasma membrane and highly expressed in the presynaptic compartment. Here, we studied the effects of olesoxime and VDAC inhibitors on neurotransmission in the mouse neuromuscular junction. Electrophysiological analysis revealed that olesoxime suppressed selectively evoked neurotransmitter release in response to a single stimulus and 20 Hz activity. Also olesoxime decreased the rate of FM1-43 dye loss (an indicator of synaptic vesicle exocytosis) at low frequency stimulation and 20 Hz. Furthermore, an increase in extracellular Cl- enhanced the action of olesoxime on the exocytosis and olesoxime increased intracellular Cl- levels. The effects of olesoxime on the evoked synaptic vesicle exocytosis and [Cl-]i were blocked by membrane-permeable and impermeable VDAC inhibitors. Immunofluorescent labeling pointed on the presence of VDACs on the synaptic membranes. Rotenone-induced mitochondrial dysfunction perturbed the exocytotic release of FM1-43 and cell-permeable VDAC inhibitor (but not olesoxime or impermeable VDAC inhibitor) partially mitigated the rotenone-driven alterations in the FM1-43 unloading and mitochondrial superoxide production. Thus, olesoxime restrains neurotransmission by acting on plasmalemmal VDACs whose activation can limit synaptic vesicle exocytosis probably via increasing anion flux into the nerve terminals.

中文翻译：

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奥勒肟，一种类似胆固醇的神经保护剂，可抑制小鼠运动神经末梢突触小泡的胞吐作用：VDAC的可能作用。

奥勒肟是一种类似胆固醇的神经保护化合物，其靶向线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）。VDACs也在质膜中发现，并在突触前区室高表达。在这里，我们研究了油酸肟酯和VDAC抑制剂对小鼠神经肌肉接头神经传递的影响。电生理分析表明，油酸肟酯抑制了单个刺激和20 Hz活性，选择性地诱发了神经递质的释放。此外，在低频率刺激和20 Hz的频率下，olesoxime降低了FM1-43染料丢失的速率（突触囊泡胞吐的指标）。此外，细胞外Cl-的增加增强了油酸肟酯对胞吐作用的作用，油酸肟酯增加了细胞内Cl-水平。油酸肟对诱发的突触小泡胞吐作用和[Cl-] i的作用被膜可渗透和不可渗透的VDAC抑制剂阻断。免疫荧光标记指出突触膜上存在VDAC。鱼藤酮诱导的线粒体功能障碍扰乱了FM1-43的胞吐释放，而细胞可渗透的VDAC抑制剂（但不是油酸肟或不可渗透的VDAC抑制剂）则部分缓解了鱼藤酮驱动的FM1-43卸载和线粒体超氧化物产生的变化。因此，olesoxime通过作用于质膜VDAC来抑制神经传递，质膜VDAC的激活可能通过增加进入神经末梢的阴离子通量来限制突触囊泡的胞吐作用。免疫荧光标记指出突触膜上存在VDAC。鱼藤酮诱导的线粒体功能障碍扰乱了FM1-43的胞吐释放，而细胞可渗透的VDAC抑制剂（但不是油酸肟或不可渗透的VDAC抑制剂）则部分缓解了鱼藤酮驱动的FM1-43卸载和线粒体超氧化物产生的变化。因此，olesoxime通过作用于质膜VDAC来抑制神经传递，质膜VDAC的激活可能通过增加进入神经末梢的阴离子通量来限制突触囊泡的胞吐作用。免疫荧光标记指出突触膜上存在VDAC。鱼藤酮诱导的线粒体功能障碍扰乱了FM1-43的胞吐释放，而细胞可渗透的VDAC抑制剂（但不是油酸肟或不可渗透的VDAC抑制剂）则部分缓解了鱼藤酮驱动的FM1-43卸载和线粒体超氧化物产生的变化。因此，olesoxime通过作用于质膜VDAC来抑制神经传递，质膜VDAC的激活可能通过增加进入神经末梢的阴离子通量来限制突触囊泡的胞吐作用。鱼藤酮诱导的线粒体功能障碍扰乱了FM1-43的胞吐释放，而细胞渗透性VDAC抑制剂（但不是油酸肟或不可渗透的VDAC抑制剂）则部分缓解了鱼藤酮驱动的FM1-43卸载和线粒体超氧化物生成的变化。因此，olesoxime通过作用于质膜VDAC来抑制神经传递，质膜VDAC的激活可能通过增加进入神经末梢的阴离子通量来限制突触囊泡的胞吐作用。鱼藤酮诱导的线粒体功能障碍扰乱了FM1-43的胞吐释放，而细胞可渗透的VDAC抑制剂（但不是油酸肟或不可渗透的VDAC抑制剂）则部分缓解了鱼藤酮驱动的FM1-43卸载和线粒体超氧化物产生的变化。因此，olesoxime通过作用于质膜VDAC来抑制神经传递，质膜VDAC的激活可能通过增加进入神经末梢的阴离子通量来限制突触囊泡的胞吐作用。