胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是调节神经元和其他细胞的健康和功能的生长因子。GDNF与GDNF家族受体α1（GFRa1）结合，所得复合物激活RET受体酪氨酸激酶和随后的下游信号。此功能将GDNF的活动限制为同时存在GFRa1和RET的系统，这种情况可能会限制GDNF的作用范围。此外，这种相互依赖性排除了将GDNF用作研究GFRa1和RET之间假定的功能性串扰的工具的可能性。在这里，使用生化技术，末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记染色以及鼠细胞，组织或视网膜器官型培养物中的免疫组织化学，我们报道了小分子（Q化合物）的萘醌/喹啉二酮家族作为RET激动剂。我们发现，与GDNF一样，通过亲本化合物Q121发出的信号也依赖GFRa1。Q121的结构修饰产生了可激活RET的类似物，而与GFRa1表达无关。我们使用这些类似物来检查RET-GFRa1的相互作用，并表明GFRa1可以影响RET介导的信号传导，并以偏向方式增强或减少AKT Ser / Thr激酶或细胞外信号调节激酶的信号传导。在色素性视网膜炎的遗传突变模型中，先导化合物Q525可提供持续的RET激活并防止视网膜中的感光神经元丢失。这项工作揭示了RET及其GFRa共受体之间动态关系的关键组成部分，并为药物开发提供了RET激动剂支架。我们发现，与GDNF一样，通过亲本化合物Q121发出的信号也依赖GFRa1。Q121的结构修饰产生了可激活RET的类似物，而与GFRa1表达无关。我们使用这些类似物来检查RET-GFRa1的相互作用，并表明GFRa1可以影响RET介导的信号传导并以偏向方式增强或减少AKT Ser / Thr激酶或细胞外信号调节激酶的信号传导。在色素性视网膜炎的遗传突变模型中，先导化合物Q525可提供持续的RET激活并防止视网膜中的感光神经元丢失。这项工作揭示了RET及其GFRa共受体之间动态关系的关键组成部分，并为药物开发提供了RET激动剂支架。我们发现，与GDNF一样，通过亲本化合物Q121发出的信号也依赖GFRa1。Q121的结构修饰产生了可激活RET的类似物，而与GFRa1表达无关。我们使用这些类似物来检查RET-GFRa1的相互作用，并表明GFRa1可以影响RET介导的信号传导并以偏向方式增强或减少AKT Ser / Thr激酶或细胞外信号调节激酶的信号传导。在色素性视网膜炎的遗传突变模型中，先导化合物Q525可提供持续的RET激活并防止视网膜中的感光神经元丢失。这项工作揭示了RET及其GFRa共受体之间动态关系的关键组成部分，并为药物开发提供了RET激动剂支架。Q121的结构修饰产生了可激活RET的类似物，而与GFRa1表达无关。我们使用这些类似物来检查RET-GFRa1的相互作用，并表明GFRa1可以影响RET介导的信号传导，并以偏向方式增强或减少AKT Ser / Thr激酶或细胞外信号调节激酶的信号传导。在色素性视网膜炎的遗传突变模型中，先导化合物Q525可提供持续的RET激活并防止视网膜中的感光神经元丢失。这项工作揭示了RET及其GFRa共受体之间动态关系的关键组成部分，并为药物开发提供了RET激动剂支架。Q121的结构修饰产生了可激活RET的类似物，而与GFRa1表达无关。我们使用这些类似物来检查RET-GFRa1的相互作用，并表明GFRa1可以影响RET介导的信号传导，并以偏向方式增强或减少AKT Ser / Thr激酶或细胞外信号调节激酶的信号传导。在色素性视网膜炎的遗传突变模型中，先导化合物Q525可提供持续的RET激活并防止视网膜中的感光神经元丢失。这项工作揭示了RET及其GFRa共受体之间动态关系的关键组成部分，并为药物开发提供了RET激动剂支架。我们使用这些类似物来检查RET-GFRa1的相互作用，并表明GFRa1可以影响RET介导的信号传导，并以偏向方式增强或减少AKT Ser / Thr激酶或细胞外信号调节激酶的信号传导。在色素性视网膜炎的遗传突变模型中，先导化合物Q525可提供持续的RET激活并防止视网膜中感光神经元的丢失。这项工作揭示了RET及其GFRa共受体之间动态关系的关键组成部分，并为药物开发提供了RET激动剂支架。我们使用这些类似物来检查RET-GFRa1的相互作用，并表明GFRa1可以影响RET介导的信号传导，并以偏向方式增强或减少AKT Ser / Thr激酶或细胞外信号调节激酶的信号传导。在色素性视网膜炎的遗传突变模型中，先导化合物Q525可提供持续的RET激活并防止视网膜中的感光神经元丢失。这项工作揭示了RET及其GFRa共受体之间动态关系的关键组成部分，并为药物开发提供了RET激动剂支架。



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