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组蛋白乙酰基转移酶P300 / CBP的组蛋白竞争性抑制剂的发现，构效关系和生物活性。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-04-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b02164 Fangrui Wu , Yuanda Hua , Salma Kaochar , Shenyou Nie , Yi-Lun Lin , Yuan Yao , Jingyu Wu , Xiaowei Wu , Xiaoyong Fu , Rachel Schiff , Christel M Davis 1 , Matthew Robertson , Erik A Ehli 1 , Cristian Coarfa , Nicholas Mitsiades , Yongcheng Song
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-04-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b02164 Fangrui Wu , Yuanda Hua , Salma Kaochar , Shenyou Nie , Yi-Lun Lin , Yuan Yao , Jingyu Wu , Xiaowei Wu , Xiaoyong Fu , Rachel Schiff , Christel M Davis 1 , Matthew Robertson , Erik A Ehli 1 , Cristian Coarfa , Nicholas Mitsiades , Yongcheng Song
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组蛋白乙酰转移酶（HAT）p300及其旁系同源CBP乙酰化组蛋白赖氨酸侧链，在调节基因转录中起关键作用。p300 / CBP的HAT结构域是潜在的癌症药物靶标。通过化合物筛选和药物化学，发现了新的p300 / CBP HAT抑制剂，其IC50值低至620 nM。最有效的抑制剂与组蛋白底物竞争，对p300 / CBP表现出高选择性。它抑制细胞乙酰化，并具有1-3μM的EC50对几种肿瘤细胞系增殖的强活性。雌激素受体（ER）阳性乳腺癌MCF-7细胞中的基因表达谱表明，抑制剂治疗可概括siRNA介导的p300基因敲低，抑制ER介导的基因转录，并抑制了许多与癌症相关的基因签名的表达。这些结果表明，该抑制剂不仅是用于p300 / CBP HAT生物学研究的有用探针，而且还是用于进一步开发针对癌症的药物的药理学线索。
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更新日期：2020-04-21
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