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新型人中性鞘磷脂酶 2 抑制剂作为阿尔茨海默病的潜在治疗药物。
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-04-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00278 Michal Šála 1 , Kristen R Hollinger , Ajit G Thomas , Ranjeet P Dash , Carolyn Tallon , Vijayabhaskar Veeravalli , Lyndah Lovell , Martin Kögler 1 , Hubert Hřebabecký 1 , Eliška Procházková 1 , Ondřej Nešuta 1 , Amanda Donoghue , Jenny Lam , Rana Rais , Camilo Rojas , Barbara S Slusher , Radim Nencka 1
Affiliation
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中性鞘磷脂酶 2 (nSMase2) 催化鞘磷脂裂解为磷酸胆碱和神经酰胺，这是细胞外泌体形成和释放的重要步骤，对于细胞内通讯至关重要。大脑 nSMase2 活性的慢性增加和相关的外泌体释放与多种病理过程有关，包括阿尔茨海默病 (AD) 的进展，这使得 nSMase2 成为可行的治疗靶点。最近，我们鉴定了苯基 ( R )-(1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2- b ]哒嗪-8-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯1 ( PDDC）是第一个同时具有良好药效学和药代动力学（PK）参数的 nSMase2 抑制剂，包括显着的口服生物利用度、脑渗透性以及体内外泌体从大脑释放的显着抑制作用。在此，我们展示了1 (PDDC)在 AD 小鼠模型中的功效，并详细介绍了 70 种类似物的广泛构效关系 (SAR) 研究，揭示了几种对 nSMase2 发挥相似或更高活性且具有良好药代动力学特性的类似物。
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