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Neuronal Calcium Sensor GCAP1 Encoded by GUCA1A Exhibits Heterogeneous Functional Properties in Two Cases of Retinitis Pigmentosa.
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-04-29 , DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00111 Seher Abbas 1 , Valerio Marino 2 , Nicole Weisschuh 3 , Sinja Kieninger 3 , Maria Solaki 3 , Daniele Dell'Orco 2 , Karl-Wilhelm Koch 1
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-04-29 , DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00111 Seher Abbas 1 , Valerio Marino 2 , Nicole Weisschuh 3 , Sinja Kieninger 3 , Maria Solaki 3 , Daniele Dell'Orco 2 , Karl-Wilhelm Koch 1
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Genetic heterogeneity leading to retinal disorders impairs biological processes by causing, for example, severe disorder of signal transduction in photoreceptor outer segments. A normal balance of the second messenger homeostasis in photoreceptor cells seems to be a crucial factor for healthy and normal photoreceptor function. Genes like GUCY2D coding for guanylate cyclase GC-E and GUCA1A coding for the Ca2+-sensor guanylate cyclase-activating protein GCAP1 are critical for a precisely controlled synthesis of the second messenger cGMP. Mutations in GUCA1A frequently correlate in patients with cone dystrophy and cone-rod dystrophy. Here, we report two mutations in the GUCA1A gene that were found in patients diagnosed with retinitis pigmentosa, a phenotype that was rarely detected among previous cases of GUCA1A related retinopathies. One patient was heterozygous for the missense variant c.55C > T (p.H19Y), while the other patient was heterozygous for the missense variant c.479T > G (p.V160G). Using heterologous expression and cell culture systems, we examined the functional and molecular consequences of these point mutations. Both variants showed a dysregulation of guanylate cyclase activity, either a profound shift in Ca2+-sensitivity (H19Y) or a nearly complete loss of activating potency (V160G). Functional heterogeneity became also apparent in Ca2+/Mg2+-binding properties and protein conformational dynamics. A faster progression of retinal dystrophy in the patient carrying the V160G mutation seems to correlate with the more severe impairment of this variant.
中文翻译：
GUCA1A 编码的神经元钙传感器 GCAP1 在两例色素性视网膜炎病例中表现出异质的功能特性。
导致视网膜疾病的遗传异质性通过引起例如光感受器外段信号转导的严重紊乱而损害生物过程。感光细胞中第二信使稳态的正常平衡似乎是健康和正常感光功能的关键因素。编码鸟苷酸环化酶 GC-E 的 GUCY2D 和编码 Ca2+-感受器鸟苷酸环化酶激活蛋白 GCAP1 的 GUCA1A 等基因对于精确控制第二信使 cGMP 的合成至关重要。GUCA1A 的突变经常与锥体营养不良和锥杆营养不良患者相关。在这里，我们报告了在诊断为色素性视网膜炎的患者中发现的 GUCA1A 基因中的两个突变，这种表型在以前的 GUCA1A 相关视网膜病变病例中很少检测到。一名患者是错义变体 c.55C > T (p.H19Y) 的杂合子，而另一名患者是错义变体 c.479T > G (p.V160G) 的杂合子。使用异源表达和细胞培养系统，我们检查了这些点突变的功能和分子后果。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。而另一名患者是错义变异 c.479T > G (p.V160G) 的杂合子。使用异源表达和细胞培养系统，我们检查了这些点突变的功能和分子后果。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。而另一名患者是错义变异 c.479T > G (p.V160G) 的杂合子。使用异源表达和细胞培养系统，我们检查了这些点突变的功能和分子后果。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。
更新日期：2020-04-16
中文翻译：
GUCA1A 编码的神经元钙传感器 GCAP1 在两例色素性视网膜炎病例中表现出异质的功能特性。
导致视网膜疾病的遗传异质性通过引起例如光感受器外段信号转导的严重紊乱而损害生物过程。感光细胞中第二信使稳态的正常平衡似乎是健康和正常感光功能的关键因素。编码鸟苷酸环化酶 GC-E 的 GUCY2D 和编码 Ca2+-感受器鸟苷酸环化酶激活蛋白 GCAP1 的 GUCA1A 等基因对于精确控制第二信使 cGMP 的合成至关重要。GUCA1A 的突变经常与锥体营养不良和锥杆营养不良患者相关。在这里，我们报告了在诊断为色素性视网膜炎的患者中发现的 GUCA1A 基因中的两个突变，这种表型在以前的 GUCA1A 相关视网膜病变病例中很少检测到。一名患者是错义变体 c.55C > T (p.H19Y) 的杂合子，而另一名患者是错义变体 c.479T > G (p.V160G) 的杂合子。使用异源表达和细胞培养系统，我们检查了这些点突变的功能和分子后果。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。而另一名患者是错义变异 c.479T > G (p.V160G) 的杂合子。使用异源表达和细胞培养系统，我们检查了这些点突变的功能和分子后果。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。而另一名患者是错义变异 c.479T > G (p.V160G) 的杂合子。使用异源表达和细胞培养系统，我们检查了这些点突变的功能和分子后果。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。两种变体都显示出鸟苷酸环化酶活性的失调，要么是 Ca2+ 敏感性的显着转变 (H19Y)，要么是几乎完全丧失激活效力 (V160G)。功能异质性在 Ca2+/Mg2+ 结合特性和蛋白质构象动力学中也变得明显。携带 V160G 突变的患者视网膜营养不良的更快进展似乎与这种变异的更严重损害相关。
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