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Application and Structural Analysis of Triazole-Bridged Disulfide Mimetics in Cyclic Peptides.
Angewandte Chemie International Edition ( IF 16.1 ) Pub Date : 2020-04-08 , DOI: 10.1002/anie.202003435 Andrew M White 1 , Simon J de Veer 1 , Guojie Wu 2 , Peta J Harvey 1 , Kuok Yap 1 , Gordon J King 3 , Joakim E Swedberg 1 , Conan K Wang 1 , Ruby H P Law 2 , Thomas Durek 1 , David J Craik 1
Angewandte Chemie International Edition ( IF 16.1 ) Pub Date : 2020-04-08 , DOI: 10.1002/anie.202003435 Andrew M White 1 , Simon J de Veer 1 , Guojie Wu 2 , Peta J Harvey 1 , Kuok Yap 1 , Gordon J King 3 , Joakim E Swedberg 1 , Conan K Wang 1 , Ruby H P Law 2 , Thomas Durek 1 , David J Craik 1
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Ruthenium‐catalysed azide–alkyne cycloaddition (RuAAC) provides access to 1,5‐disubstituted 1,2,3‐triazole motifs in peptide engineering applications. However, investigation of this motif as a disulfide mimetic in cyclic peptides has been limited, and the structural consequences remain to be studied. We report synthetic strategies to install various triazole linkages into cyclic peptides through backbone cyclisation and RuAAC cross‐linking reactions. These linkages were evaluated in four serine protease inhibitors based on sunflower trypsin inhibitor‐1. NMR and X‐ray crystallography revealed exceptional consensus of bridging distance and backbone conformations (RMSD<0.5 Å) of the triazole linkages compared to the parent disulfide molecules. The triazole‐bridged peptides also displayed superior half‐lives in liver S9 stability assays compared to disulfide‐bridged peptides. This work establishes a foundation for the application of 1,5‐disubstituted 1,2,3‐triazoles as disulfide mimetics.
中文翻译：
三唑桥二硫键模拟物在环肽中的应用和结构分析。
钌催化的叠氮化物-炔烃环加成（RuAAC）可在肽工程应用中获得1,5-二取代的1,2,3-三唑基序。然而，该基序作为环肽中的二硫键模拟物的研究受到限制，并且其结构后果仍有待研究。我们报告了通过主链环化和RuAAC交联反应将各种三唑键安装到环肽中的合成策略。在基于向日葵胰蛋白酶抑制剂-1的四种丝氨酸蛋白酶抑制剂中评估了这些联系。NMR和X射线晶体学分析显示，与母体二硫键分子相比，三唑键的桥接距离和骨架构型（RMSD <0.5Å）具有非同寻常的共识。与二硫键桥联的肽相比，三唑桥联的肽在肝脏S9稳定性测定中还显示出更好的半衰期。这项工作为将1,5-二取代的1,2,3-三唑用作二硫键模拟物奠定了基础。
更新日期：2020-04-08
中文翻译：
三唑桥二硫键模拟物在环肽中的应用和结构分析。
钌催化的叠氮化物-炔烃环加成（RuAAC）可在肽工程应用中获得1,5-二取代的1,2,3-三唑基序。然而，该基序作为环肽中的二硫键模拟物的研究受到限制，并且其结构后果仍有待研究。我们报告了通过主链环化和RuAAC交联反应将各种三唑键安装到环肽中的合成策略。在基于向日葵胰蛋白酶抑制剂-1的四种丝氨酸蛋白酶抑制剂中评估了这些联系。NMR和X射线晶体学分析显示，与母体二硫键分子相比，三唑键的桥接距离和骨架构型（RMSD <0.5Å）具有非同寻常的共识。与二硫键桥联的肽相比，三唑桥联的肽在肝脏S9稳定性测定中还显示出更好的半衰期。这项工作为将1,5-二取代的1,2,3-三唑用作二硫键模拟物奠定了基础。
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