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Stable Retinoid Analogue Targeted Dual pH-Sensitive Smart Lipid ECO/pDNA Nanoparticles for Specific Gene Delivery in the Retinal Pigment Epithelium
ACS Applied Bio Materials ( IF 4.6 ) Pub Date : 2020-04-03 , DOI: 10.1021/acsabm.0c00130 Da Sun 1 , Rebecca M Schur 1 , Avery E Sears 2 , Song-Qi Gao 1 , Wenyu Sun 1 , Amirreza Naderi 1 , Timothy Kern 3 , Krzysztof Palczewski 3 , Zheng-Rong Lu 1
ACS Applied Bio Materials ( IF 4.6 ) Pub Date : 2020-04-03 , DOI: 10.1021/acsabm.0c00130 Da Sun 1 , Rebecca M Schur 1 , Avery E Sears 2 , Song-Qi Gao 1 , Wenyu Sun 1 , Amirreza Naderi 1 , Timothy Kern 3 , Krzysztof Palczewski 3 , Zheng-Rong Lu 1
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Dysfunctions caused by gene mutations in the retinal pigment epithelium (RPE) lead to retinal degeneration, visual function loss, and even blindness. RPE-specific gene replacement therapy holds great promise for treating monogenic ocular disorders in the RPE. Although the adeno-associated virus (AAV) has been approved for gene therapy to treat monogenic visual disorders, broad clinical applications of AAV-based gene therapy are limited by its gene loading capacity. In this work, we intended to design and develop a stable retinylamine analogue ACU4429-modified dual pH-sensitive ECO/pDNA nanoparticles for specific delivery of large therapeutic genes to the RPE. ACU4429 was first conjugated to a PEG 3.4 kD spacer with a pH-sensitive hydrazone linker at the distal end (ACU-PEG-HZ-MAL). The targeted dual pH-sensitive ECO/pDNA nanoparticles were then prepared by self-assembly of ACU-PEG-HZ-MAL, pH-sensitive lipid carrier ECO, and a plasmid DNA expressing the large ABCA4 gene. The formation of targeted ACU-PEG-HZ-ECO/pDNA nanoparticles was characterized by dynamic light scattering and gel electrophoresis. The incorporation of a hydrazone linker enhanced the cytosolic gene delivery, which translated to high ABCA4 expression in ARPE-19 cells for ACU-PEG-HZ-ECO/pABCA4 nanoparticles. The targeted nanoparticles also demonstrated excellent targeting efficiency in the interphotoreceptor matrix of Abca4–/– mice, resulting in enhanced expression of the ABCA4 gene in the RPE. The ACU4429 PEG hydrazone-modified ECO/pDNA nanoparticles provide a promising nonviral platform to safely and effectively deliver therapeutic genes with unlimited sizes for the treatment of monogenic visual disorders.
中文翻译：
稳定的类视黄醇类似物靶向双 pH 敏感智能脂质 ECO/pDNA 纳米颗粒，用于视网膜色素上皮中的特定基因传递
由视网膜色素上皮 (RPE) 中的基因突变引起的功能障碍会导致视网膜变性、视觉功能丧失，甚至失明。RPE 特异性基因替代疗法在治疗 RPE 中的单基因眼部疾病方面具有广阔的前景。尽管腺相关病毒 (AAV) 已被批准用于治疗单基因视觉障碍的基因治疗，但基于 AAV 的基因治疗的广泛临床应用受到其基因负载能力的限制。在这项工作中，我们打算设计和开发稳定的视黄胺类似物 ACU4429 修饰的双 pH 敏感 ECO/ pDNA用于将大治疗基因特异性递送至 RPE 的纳米颗粒。ACU4429 首先与 PEG 3.4 kD 间隔基结合，末端具有 pH 敏感性腙接头 (ACU-PEG-HZ-MAL)。然后通过 ACU-PEG-HZ-MAL、pH 敏感脂质载体 ECO 和表达大ABCA4基因的质粒 DNA 的自组装制备靶向双重 pH 敏感 ECO/ pDNA纳米颗粒。通过动态光散射和凝胶电泳表征靶向 ACU-PEG-HZ-ECO/ pDNA纳米颗粒的形成。腙接头的掺入增强了细胞溶质基因的传递，这在 ACU-PEG-HZ-ECO/ pABCA4 的ARPE-19 细胞中转化为高ABCA4表达纳米粒子。靶向纳米颗粒还在Abca4 – / –小鼠的光感受器间基质中表现出出色的靶向效率，从而增强了 RPE 中ABCA4基因的表达。ACU4429 PEG 腙修饰的 ECO/ pDNA纳米粒子提供了一个有前途的非病毒平台，可以安全有效地提供无限大小的治疗基因，用于治疗单基因视觉障碍。
更新日期：2020-04-03
中文翻译：
稳定的类视黄醇类似物靶向双 pH 敏感智能脂质 ECO/pDNA 纳米颗粒，用于视网膜色素上皮中的特定基因传递
由视网膜色素上皮 (RPE) 中的基因突变引起的功能障碍会导致视网膜变性、视觉功能丧失，甚至失明。RPE 特异性基因替代疗法在治疗 RPE 中的单基因眼部疾病方面具有广阔的前景。尽管腺相关病毒 (AAV) 已被批准用于治疗单基因视觉障碍的基因治疗，但基于 AAV 的基因治疗的广泛临床应用受到其基因负载能力的限制。在这项工作中，我们打算设计和开发稳定的视黄胺类似物 ACU4429 修饰的双 pH 敏感 ECO/ pDNA用于将大治疗基因特异性递送至 RPE 的纳米颗粒。ACU4429 首先与 PEG 3.4 kD 间隔基结合，末端具有 pH 敏感性腙接头 (ACU-PEG-HZ-MAL)。然后通过 ACU-PEG-HZ-MAL、pH 敏感脂质载体 ECO 和表达大ABCA4基因的质粒 DNA 的自组装制备靶向双重 pH 敏感 ECO/ pDNA纳米颗粒。通过动态光散射和凝胶电泳表征靶向 ACU-PEG-HZ-ECO/ pDNA纳米颗粒的形成。腙接头的掺入增强了细胞溶质基因的传递，这在 ACU-PEG-HZ-ECO/ pABCA4 的ARPE-19 细胞中转化为高ABCA4表达纳米粒子。靶向纳米颗粒还在Abca4 – / –小鼠的光感受器间基质中表现出出色的靶向效率，从而增强了 RPE 中ABCA4基因的表达。ACU4429 PEG 腙修饰的 ECO/ pDNA纳米粒子提供了一个有前途的非病毒平台，可以安全有效地提供无限大小的治疗基因，用于治疗单基因视觉障碍。
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