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降低亨廷顿病的亨廷顿疗法:潜在收益和风险的证据综述。
JAMA Neurology ( IF 20.4 ) Pub Date : 2020-06-01 , DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.0299
Blair R Leavitt 1 , Holly B Kordasiewicz 2 , Scott A Schobel 3
Affiliation  

亨廷顿病(HD)是由亨廷顿基因HTT中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤三核苷酸重复序列扩增引起的,该突变导致亨廷顿蛋白(HTT)变体表达。目前正在寻求降低HTT水平的治疗策略,以减缓或阻止HD人群的疾病进展。这些方法得到了可靠的临床前数据的支持,这些数据表明减少变体亨廷顿蛋白与降低的HD病理学有关。但是,降低变体HTT或同时降低变体HTT和野生型HTT的风险-收益状况目前是一个悬而未决的问题,正在进行的临床试验中正在解决。这项审查旨在检查有关改变HTT的当前可用数据在人类,正常动物和高清动物模型中。使用MeSH术语“亨廷顿病”或文字“亨廷顿亨廷顿”来搜索PubMed中索引的研究从1999年8月31日到2019年8月31日,没有语言限制。其他研究也包括相关研究的参考清单和作者的个人档案。包括描述HTT降低至少一个方面的文章,优先考虑最近10年内发表的文章。还优先进行了体内研究,重点是研究了成人野生型HTT降低的后果的研究。在最近完成的对早期表现为HD的46位成年人的RG6042的1 / 2a期研究中,据报道,在每4个月RG6042剂量的过程中,反义寡核苷酸介导的HTT的部分降低通常是安全的,并且耐受性良好。在亨廷顿等位基因中遗传变异少的人的案例研究中,丢失1个野生型等位基因与HD无关。具有纯合的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤扩增的人正常发育直至HD发作,尽管他们可能经历了更具侵略性的疾病过程。在HD小鼠模型中,HTT的部分降低是有益的,可以改善运动,认知和行为表型。在正常的成年啮齿动物和非人类灵长类动物中,野生型HTT的部分降低通常是安全的,并且具有良好的耐受性。本文所审查的证据表明,单独降低变体HTT或降低变体HTT和野生型HTT的风险收益均为正。这些策略针对HD的根本原因,目前正在一些临床研究试验中进行测试。在HD小鼠模型中,HTT的部分降低是有益的,可以改善运动,认知和行为表型。在正常的成年啮齿动物和非人类灵长类动物中,野生型HTT的部分降低通常是安全的,并且具有良好的耐受性。本文审查的证据表明,单独降低变体HTT或降低变体HTT和野生型HTT均能部分降低风险的正面收益。这些策略针对HD的根本原因,目前正在一些临床研究试验中进行测试。在HD小鼠模型中,HTT的部分降低是有益的,可以改善运动,认知和行为表型。在正常的成年啮齿动物和非人类灵长类动物中,野生型HTT的部分降低通常是安全的,并且具有良好的耐受性。本文审查的证据表明,单独降低变体HTT或降低变体HTT和野生型HTT均能部分降低风险的正面收益。这些策略针对HD的根本原因,目前正在一些临床研究试验中进行测试。本文审查的证据表明,单独降低变体HTT或降低变体HTT和野生型HTT均能部分降低风险的正面收益。这些策略针对HD的根本原因,目前正在一些临床研究试验中进行测试。本文审查的证据表明,单独降低变体HTT或降低变体HTT和野生型HTT均能部分降低风险的正面收益。这些策略针对HD的根本原因,目前正在一些临床研究试验中进行测试。





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更新日期:2020-06-01
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