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Phase 1 study of the pan-HER inhibitor dacomitinib plus the MEK1/2 inhibitor PD-0325901 in patients with KRAS-mutation-positive colorectal, non-small-cell lung and pancreatic cancer.
British Journal of Cancer ( IF 6.4 ) Pub Date : 2020-03-09 , DOI: 10.1038/s41416-020-0776-z Robin M J M van Geel 1, 2 , Emilie M J van Brummelen 1, 3 , Ferry A L M Eskens 4 , Sanne C F A Huijberts 1 , Filip Y F L de Vos 5 , Martijn P J K Lolkema 4 , Lot A Devriese 5 , Frans L Opdam 1 , Serena Marchetti 1 , Neeltje Steeghs 1 , Kim Monkhorst 6 , Bas Thijssen 7 , Hilde Rosing 7 , Alwin D R Huitema 7, 8 , Jos H Beijnen 7, 9 , René Bernards 10 , Jan H M Schellens 11
British Journal of Cancer ( IF 6.4 ) Pub Date : 2020-03-09 , DOI: 10.1038/s41416-020-0776-z Robin M J M van Geel 1, 2 , Emilie M J van Brummelen 1, 3 , Ferry A L M Eskens 4 , Sanne C F A Huijberts 1 , Filip Y F L de Vos 5 , Martijn P J K Lolkema 4 , Lot A Devriese 5 , Frans L Opdam 1 , Serena Marchetti 1 , Neeltje Steeghs 1 , Kim Monkhorst 6 , Bas Thijssen 7 , Hilde Rosing 7 , Alwin D R Huitema 7, 8 , Jos H Beijnen 7, 9 , René Bernards 10 , Jan H M Schellens 11
Affiliation
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BACKGROUND
Mutations in KRAS result in a constitutively activated MAPK pathway. In KRAS-mutant tumours existing treatment options, e.g. MEK inhibition, have limited efficacy due to resistance through feedback activation of epidermal growth factor receptors (HER).
METHODS
In this Phase 1 study, the pan-HER inhibitor dacomitinib was combined with the MEK1/2 inhibitor PD-0325901 in patients with KRAS-mutant colorectal, pancreatic and non-small-cell lung cancer (NSCLC). Patients received escalating oral doses of once daily dacomitinib and twice daily PD-0325901 to determine the recommended Phase 2 dose (RP2D). (Clinicaltrials.gov: NCT02039336).
RESULTS
Eight out of 41 evaluable patients (27 colorectal cancer, 11 NSCLC and 3 pancreatic cancer) among 8 dose levels experienced dose-limiting toxicities. The RP2D with continuous dacomitinib dosing was 15 mg of dacomitinib plus 6 mg of PD-0325901 (21 days on/7 days off), but major toxicity, including rash (85%), diarrhoea (88%) and nausea (63%), precluded long-term treatment. Therefore, other intermittent schedules were explored, which only slightly improved toxicity. Tumour regression was seen in eight patients with the longest treatment duration (median 102 days) in NSCLC.
CONCLUSIONS
Although preliminary signs of antitumour activity in NSCLC were seen, we do not recommend further exploration of this combination in KRAS-mutant patients due to its negative safety profile.
中文翻译：
泛 HER 抑制剂达克替尼联合 MEK1/2 抑制剂 PD-0325901 在 KRAS 突变阳性结直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌患者中的 1 期研究。
背景 KRAS 中的突变导致组成型激活的 MAPK 途径。在 KRAS 突变的肿瘤中，现有的治疗选择，例如 MEK 抑制，由于通过表皮生长因子受体 (HER) 的反馈激活产生的抗性而具有有限的功效。方法 在这项 1 期研究中，泛 HER 抑制剂达克替尼与 MEK1/2 抑制剂 PD-0325901 联合治疗 KRAS 突变的结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。患者接受每日一次达克替尼和每日两次 PD-0325901 的递增口服剂量，以确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)。（Clinicaltrials.gov：NCT02039336）。结果 在 8 个剂量水平中，41 名可评估患者中有 8 名（27 名结直肠癌、11 名非小细胞肺癌和 3 名胰腺癌）经历了剂量限制性毒性。连续给药达克替尼的 RP2D 为 15 毫克达克替尼加 6 毫克 PD-0325901（21 天服用/7 天停药），但主要毒性，包括皮疹 (85%)、腹泻 (88%) 和恶心 (63%) ，排除长期治疗。因此，探索了其他间歇性时间表，这仅略微改善了毒性。在 8 名治疗持续时间最长（中位 102 天）的 NSCLC 患者中观察到肿瘤消退。结论 尽管在 NSCLC 中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其负面安全性，我们不建议在 KRAS 突变患者中进一步探索这种组合。这只是略微改善了毒性。在 8 名治疗持续时间最长（中位 102 天）的 NSCLC 患者中观察到肿瘤消退。结论 尽管在 NSCLC 中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其负面安全性，我们不建议在 KRAS 突变患者中进一步探索这种组合。这只是略微改善了毒性。在 8 名治疗持续时间最长（中位 102 天）的 NSCLC 患者中观察到肿瘤消退。结论 尽管在 NSCLC 中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其负面安全性，我们不建议在 KRAS 突变患者中进一步探索这种组合。
更新日期：2020-03-09
中文翻译：
泛 HER 抑制剂达克替尼联合 MEK1/2 抑制剂 PD-0325901 在 KRAS 突变阳性结直肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌患者中的 1 期研究。
背景 KRAS 中的突变导致组成型激活的 MAPK 途径。在 KRAS 突变的肿瘤中，现有的治疗选择，例如 MEK 抑制，由于通过表皮生长因子受体 (HER) 的反馈激活产生的抗性而具有有限的功效。方法 在这项 1 期研究中，泛 HER 抑制剂达克替尼与 MEK1/2 抑制剂 PD-0325901 联合治疗 KRAS 突变的结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。患者接受每日一次达克替尼和每日两次 PD-0325901 的递增口服剂量，以确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)。（Clinicaltrials.gov：NCT02039336）。结果 在 8 个剂量水平中，41 名可评估患者中有 8 名（27 名结直肠癌、11 名非小细胞肺癌和 3 名胰腺癌）经历了剂量限制性毒性。连续给药达克替尼的 RP2D 为 15 毫克达克替尼加 6 毫克 PD-0325901（21 天服用/7 天停药），但主要毒性，包括皮疹 (85%)、腹泻 (88%) 和恶心 (63%) ，排除长期治疗。因此，探索了其他间歇性时间表，这仅略微改善了毒性。在 8 名治疗持续时间最长（中位 102 天）的 NSCLC 患者中观察到肿瘤消退。结论 尽管在 NSCLC 中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其负面安全性，我们不建议在 KRAS 突变患者中进一步探索这种组合。这只是略微改善了毒性。在 8 名治疗持续时间最长（中位 102 天）的 NSCLC 患者中观察到肿瘤消退。结论 尽管在 NSCLC 中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其负面安全性，我们不建议在 KRAS 突变患者中进一步探索这种组合。这只是略微改善了毒性。在 8 名治疗持续时间最长（中位 102 天）的 NSCLC 患者中观察到肿瘤消退。结论 尽管在 NSCLC 中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于其负面安全性，我们不建议在 KRAS 突变患者中进一步探索这种组合。
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