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四个控制基因控制链霉菌多烯抗生素Candicidin生产的层次网络。菌株FR-008。
Applied and Environmental Microbiology ( IF 3.9 ) Pub Date : 2020-04-17 , DOI: 10.1128/aem.00055-20
Yanping Zhu ₁ , Wenhao Xu ₁ , Jing Zhang ₁ , Peipei Zhang ₂ , Zhilong Zhao ₃ , Duohong Sheng ₁ , Wei Ma ₄ , Yu-Zhong Zhang _{1,

5} , Linquan Bai ₄ , Xiuhua Pang ₆

Affiliation

链霉菌属中的四个调节基因fscR1至fscR4。菌株FR-008形成了一种遗传排列，广泛分布在产生大环内酯的细菌中。我们以前的工作表明，fscR1和fscR4对多烯抗生素candicidin的生产至关重要。在这项研究中，我们进一步表征了其他两个调节基因fscR2和fscR3的作用，重点是这四个调节基因之间的关系。破坏单个或多个调控基因不会影响细菌的生长，但是candicidin生物合成基因簇中基因的转录减少，并且candicidin的产生被废除了，表明这四个调控基因（包括fscR2和fscR3）中的每一个都起着至关重要的作用。 candicidin生物合成。我们发现从fscR1到fscR4，尽管在整个生长期表达差异，但显示出相似的时间表达模式，在早期指数期突然增加，这与在同一阶段对抗生素生产的最初检测相吻合。我们的数据表明，在所检查的条件下，四个调节基因fscR1至fscR4对生物合成簇中的结构基因具有不同程度的控制。广泛的转录分析表明，这四个调节基因之间存在复杂的调节作用，形成一个调节网络，而fscR1和fscR4处于较低水平。全面的交叉互补分析表明，功能互补在四个调节器之间受到限制，并且单向，通过fscR1补充fscR3或-4的损失以及通过fscR4补充fscR2的损失我们的研究提供了对这四种控制重要药物化合物生产的调节基因的作用以及由此形成的调节网络的更多见解。链霉菌属物种的生物合成是复杂的，特别是对于具有多个调控基因的生物合成基因簇而言。多烯抗生素candicidin的生物合成基因簇包含四个连续的调控基因，它们编码来自不同家族的调控蛋白，并在链霉菌属的较大的生物合成基因簇中形成亚簇。FR-008。这些调节基因的同义排列广泛分布在多烯基因簇中，例如两性霉素和制霉菌素基因簇，提示控制这些临床上重要药物生产的保守调节机制。但是，这些多个调节基因之间的关系是未知的。在这项研究中，我们确定了这四个调节基因中的每一个对于candicidin的生产都是至关重要的。此外，使用转录分析，生物测定，高效液相色谱（HPLC）分析和遗传交叉互补，我们显示FscR1至FscR4包含一个控制candicidin产生的分级调节网络，并很可能代表了其他多烯生物合成表达方式基因簇受到控制。我们确定，这四个调节基因中的每一个对于candicidin的生产都是至关重要的。此外，使用转录分析，生物测定，高效液相色谱（HPLC）分析和遗传交叉互补，我们显示FscR1至FscR4包含一个控制candicidin产生的分级调节网络，并很可能代表了其他多烯生物合成表达方式基因簇受到控制。我们确定，这四个调节基因中的每一个对于candicidin的生产都是至关重要的。此外，使用转录分析，生物测定，高效液相色谱（HPLC）分析和遗传交叉互补，我们显示FscR1至FscR4包含一个控制candicidin产生的分级调节网络，并很可能代表了其他多烯生物合成表达方式基因簇受到控制。

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A Hierarchical Network of Four Regulatory Genes Controlling Production of the Polyene Antibiotic Candicidin in Streptomyces sp. Strain FR-008.

The four regulatory genes fscR1 to fscR4 in Streptomyces sp. strain FR-008 form a genetic arrangement that is widely distributed in macrolide-producing bacteria. Our previous work has demonstrated that fscR1 and fscR4 are critical for production of the polyene antibiotic candicidin. In this study, we further characterized the roles of the other two regulatory genes, fscR2 and fscR3, focusing on the relationship between these four regulatory genes. Disruption of a single or multiple regulatory genes did not affect bacterial growth, but transcription of genes in the candicidin biosynthetic gene cluster decreased, and candicidin production was abolished, indicating a critical role for each of the four regulatory genes, including fscR2 and fscR3, in candicidin biosynthesis. We found that fscR1 to fscR4, although differentially expressed throughout the growth phase, displayed similar temporal expression patterns, with an abrupt increase in the early exponential phase, coincident with initial detection of antibiotic production in the same phase. Our data suggest that the four regulatory genes fscR1 to fscR4 have various degrees of control over structural genes in the biosynthetic cluster under the conditions examined. Extensive transcriptional analysis indicated that complex regulation exists between these four regulatory genes, forming a regulatory network, with fscR1 and fscR4 functioning at a lower level. Comprehensive cross-complementation analysis indicates that functional complementation is restricted among the four regulators and unidirectional, with fscR1 complementing the loss of fscR3 or -4 and fscR4 complementing loss of fscR2 Our study provides more insights into the roles of, and the regulatory network formed by, these four regulatory genes controlling production of an important pharmaceutical compound.IMPORTANCE The regulation of antibiotic biosynthesis by Streptomyces species is complex, especially for biosynthetic gene clusters with multiple regulatory genes. The biosynthetic gene cluster for the polyene antibiotic candicidin contains four consecutive regulatory genes, which encode regulatory proteins from different families and which form a subcluster within the larger biosynthetic gene cluster in Streptomyces sp. FR-008. Syntenic arrangements of these regulatory genes are widely distributed in polyene gene clusters, such as the amphotericin and nystatin gene clusters, suggesting a conserved regulatory mechanism controlling production of these clinically important medicines. However, the relationships between these multiple regulatory genes are unknown. In this study, we determined that each of these four regulatory genes is critical for candicidin production. Additionally, using transcriptional analyses, bioassays, high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis, and genetic cross-complementation, we showed that FscR1 to FscR4 comprise a hierarchical regulatory network that controls candicidin production and is likely representative of how expression of other polyene biosynthetic gene clusters is controlled.

更新日期：2020-04-17

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