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Role of 1-Deoxysphingolipids in docetaxel neurotoxicity.
Journal of Neurochemistry ( IF 4.2 ) Pub Date : 2020-02-14 , DOI: 10.1111/jnc.14985 Katrin A Becker 1 , Anne-Kathrin Uerschels 2 , Laura Goins 3 , Suzanne Doolen 4 , Kristen J McQuerry 5 , Jacek Bielawski 6 , Ulrich Sure 2 , Erhard Bieberich 3 , Bradley K Taylor 4 , Erich Gulbins 1 , Stefka D Spassieva 3
Journal of Neurochemistry ( IF 4.2 ) Pub Date : 2020-02-14 , DOI: 10.1111/jnc.14985 Katrin A Becker 1 , Anne-Kathrin Uerschels 2 , Laura Goins 3 , Suzanne Doolen 4 , Kristen J McQuerry 5 , Jacek Bielawski 6 , Ulrich Sure 2 , Erhard Bieberich 3 , Bradley K Taylor 4 , Erich Gulbins 1 , Stefka D Spassieva 3
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A major dose‐limiting side effect of docetaxel chemotherapy is peripheral neuropathy. Patients’ symptoms include pain, numbness, tingling and burning sensations, and motor weakness in the extremities. The molecular mechanism is currently not understood, and there are no treatments available. Previously, we have shown an association between neuropathy symptoms of patients treated with paclitaxel and the plasma levels of neurotoxic sphingolipids, the 1‐deoxysphingolipids (1‐deoxySL) (Kramer et al, FASEB J, 2015). 1‐DeoxySL are produced when the first enzyme of the sphingolipid biosynthetic pathway, serine palmitoyltransferase (SPT), uses L‐alanine as a substrate instead of its canonical amino acid substrate, L‐serine. In the current investigation, we tested whether 1‐deoxySL accumulate in the nervous system following systemic docetaxel treatment in mice. In dorsal root ganglia (DRG), we observed that docetaxel (45 mg/kg cumulative dose) significantly elevated the levels of 1‐deoxySL and L‐serine‐derived ceramides, but not sphingosine‐1‐phosphate (S1P). S1P is a bioactive sphingolipid and a ligand for specific G‐protein‐coupled receptors. In the sciatic nerve, docetaxel decreased 1‐deoxySL and ceramides. Moreover, we show that in primary DRG cultures, 1‐deoxysphingosine produced neurite swellings that could be reversed with S1P. Our results demonstrate that docetaxel chemotherapy up‐regulates sphingolipid metabolism in sensory neurons, leading to the accumulation of neurotoxic 1‐deoxySL. We suggest that the neurotoxic effects of 1‐deoxySL on axons can be reversed with S1P.
中文翻译：
1-脱氧鞘脂在多西他赛神经毒性中的作用。
多西紫杉醇化疗的主要剂量限制副作用是周围神经病变。患者的症状包括疼痛、麻木、刺痛和烧灼感以及四肢运动无力。目前尚不清楚其分子机制，也没有可用的治疗方法。此前，我们已经证明接受紫杉醇治疗的患者的神经病变症状与神经毒性鞘脂、1-脱氧鞘脂 (1-deoxySL) 的血浆水平之间存在关联（Kramer 等人，FASEB J，2015）。当鞘脂生物合成途径的第一种酶丝氨酸棕榈酰转移酶 (SPT) 使用 L-丙氨酸作为底物而不是其经典氨基酸底物 L-丝氨酸时，就会产生 1-DeoxySL。在当前的研究中，我们测试了小鼠全身多西他赛治疗后 1-deoxySL 是否在神经系统中积累。在背根神经节 (DRG) 中，我们观察到多西紫杉醇（45 mg/kg 累积剂量）显着升高 1-脱氧SL 和 L-丝氨酸衍生神经酰胺的水平，但不升高 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 的水平。 S1P 是一种生物活性鞘脂和特定 G 蛋白偶联受体的配体。在坐骨神经中，多西紫杉醇减少 1-脱氧SL 和神经酰胺。此外，我们发现在原代 DRG 培养物中，1-脱氧鞘氨醇产生的神经突肿胀可以通过 S1P 逆转。我们的结果表明，多西紫杉醇化疗上调感觉神经元中的鞘脂代谢，导致神经毒性 1-脱氧SL 的积累。我们认为 1-deoxySL 对轴突的神经毒性作用可以用 S1P 逆转。
更新日期：2020-02-14
中文翻译：
1-脱氧鞘脂在多西他赛神经毒性中的作用。
多西紫杉醇化疗的主要剂量限制副作用是周围神经病变。患者的症状包括疼痛、麻木、刺痛和烧灼感以及四肢运动无力。目前尚不清楚其分子机制，也没有可用的治疗方法。此前，我们已经证明接受紫杉醇治疗的患者的神经病变症状与神经毒性鞘脂、1-脱氧鞘脂 (1-deoxySL) 的血浆水平之间存在关联（Kramer 等人，FASEB J，2015）。当鞘脂生物合成途径的第一种酶丝氨酸棕榈酰转移酶 (SPT) 使用 L-丙氨酸作为底物而不是其经典氨基酸底物 L-丝氨酸时，就会产生 1-DeoxySL。在当前的研究中，我们测试了小鼠全身多西他赛治疗后 1-deoxySL 是否在神经系统中积累。在背根神经节 (DRG) 中，我们观察到多西紫杉醇（45 mg/kg 累积剂量）显着升高 1-脱氧SL 和 L-丝氨酸衍生神经酰胺的水平，但不升高 1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 的水平。 S1P 是一种生物活性鞘脂和特定 G 蛋白偶联受体的配体。在坐骨神经中，多西紫杉醇减少 1-脱氧SL 和神经酰胺。此外，我们发现在原代 DRG 培养物中，1-脱氧鞘氨醇产生的神经突肿胀可以通过 S1P 逆转。我们的结果表明，多西紫杉醇化疗上调感觉神经元中的鞘脂代谢，导致神经毒性 1-脱氧SL 的积累。我们认为 1-deoxySL 对轴突的神经毒性作用可以用 S1P 逆转。
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