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含有 1,2,3-三唑部分的 5-氰基-6-苯基嘧啶衍生物作为基于 FAD 的有效 LSD1 抑制剂的探索
Acta Pharmaceutica Sinica B ( IF 14.7 ) Pub Date : 2020-02-24 , DOI: 10.1016/j.apsb.2020.02.006 Liying Ma 1 , Haojie Wang 1 , Yinghua You 1 , Chaoya Ma 1 , Yuejiao Liu 1 , Feifei Yang 1 , Yichao Zheng 1 , Hongmin Liu 1
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组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 已成为治疗癌症的潜在治疗靶点。发现和开发新型有效的 LSD1 抑制剂是一项挑战,尽管其中一些抑制剂已经进入临床试验。在此,我们首次报道了使用基于黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)相似性的设计策略发现了一系列作为LSD1抑制剂的5-氰基-6-苯基嘧啶衍生物,其中化合物14q最终被鉴定为抑制LSD1 IC 50 = 183 nmol/L。对接分析表明化合物14q能够很好地嵌入 FAD 结合袋中。进一步的机制研究表明,化合物14q可能通过占据LSD1的FAD结合位点来竞争性抑制LSD1活性,并通过逆转上皮间质转化(EMT)来抑制细胞迁移和侵袭。总的来说,这些发现表明化合物14q是进一步开发新型基于 FAD 相似性的 LSD1 抑制剂的合适候选者。
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