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Naturally-occurring cholesterol analogues in lipid nanoparticles induce polymorphic shape and enhance intracellular delivery of mRNA.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2020-02-20 , DOI: 10.1038/s41467-020-14527-2
Siddharth Patel 1 , N Ashwanikumar 1 , Ema Robinson 1 , Yan Xia 2 , Cosmin Mihai 2 , Joseph P Griffith 3 , Shangguo Hou 3 , Adam A Esposito 2 , Tatiana Ketova 2 , Kevin Welsher 3 , John L Joyal 2 , Örn Almarsson 2 , Gaurav Sahay 1, 4
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2020-02-20 , DOI: 10.1038/s41467-020-14527-2
Siddharth Patel 1 , N Ashwanikumar 1 , Ema Robinson 1 , Yan Xia 2 , Cosmin Mihai 2 , Joseph P Griffith 3 , Shangguo Hou 3 , Adam A Esposito 2 , Tatiana Ketova 2 , Kevin Welsher 3 , John L Joyal 2 , Örn Almarsson 2 , Gaurav Sahay 1, 4
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Endosomal sequestration of lipid-based nanoparticles (LNPs) remains a formidable barrier to delivery. Herein, structure-activity analysis of cholesterol analogues reveals that incorporation of C-24 alkyl phytosterols into LNPs (eLNPs) enhances gene transfection and the length of alkyl tail, flexibility of sterol ring and polarity due to -OH group is required to maintain high transfection. Cryo-TEM displays a polyhedral shape for eLNPs compared to spherical LNPs, while x-ray scattering shows little disparity in internal structure. eLNPs exhibit higher cellular uptake and retention, potentially leading to a steady release from the endosomes over time. 3D single-particle tracking shows enhanced intracellular diffusivity of eLNPs relative to LNPs, suggesting eLNP traffic to productive pathways for escape. Our findings show the importance of cholesterol in subcellular transport of LNPs carrying mRNA and emphasize the need for greater insights into surface composition and structural properties of nanoparticles, and their subcellular interactions which enable designs to improve endosomal escape.
中文翻译:
脂质纳米颗粒中天然存在的胆固醇类似物可诱导多态性并增强 mRNA 的细胞内递送。
脂质纳米粒子(LNP)的内体隔离仍然是递送的巨大障碍。本文中,胆固醇类似物的结构活性分析表明,将C-24烷基植物甾醇掺入LNP(eLNP)可增强基因转染,并且需要烷基尾部的长度、甾醇环的灵活性以及-OH基团的极性来维持高转染。与球形 LNP 相比,冷冻 TEM 显示 eLNP 呈多面体形状,而 X 射线散射显示内部结构几乎没有差异。 eLNP 表现出更高的细胞摄取和保留,可能导致随着时间的推移从内涵体中稳定释放。 3D 单粒子追踪显示,相对于 LNP,eLNP 的细胞内扩散性有所增强,这表明 eLNP 会通过生产途径进行逃逸。我们的研究结果表明了胆固醇在携带 mRNA 的 LNP 的亚细胞运输中的重要性,并强调需要更深入地了解纳米颗粒的表面组成和结构特性,以及它们的亚细胞相互作用,从而使设计能够改善内体逃逸。
更新日期:2020-02-20
中文翻译:
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脂质纳米颗粒中天然存在的胆固醇类似物可诱导多态性并增强 mRNA 的细胞内递送。
脂质纳米粒子(LNP)的内体隔离仍然是递送的巨大障碍。本文中,胆固醇类似物的结构活性分析表明,将C-24烷基植物甾醇掺入LNP(eLNP)可增强基因转染,并且需要烷基尾部的长度、甾醇环的灵活性以及-OH基团的极性来维持高转染。与球形 LNP 相比,冷冻 TEM 显示 eLNP 呈多面体形状,而 X 射线散射显示内部结构几乎没有差异。 eLNP 表现出更高的细胞摄取和保留,可能导致随着时间的推移从内涵体中稳定释放。 3D 单粒子追踪显示,相对于 LNP,eLNP 的细胞内扩散性有所增强,这表明 eLNP 会通过生产途径进行逃逸。我们的研究结果表明了胆固醇在携带 mRNA 的 LNP 的亚细胞运输中的重要性,并强调需要更深入地了解纳米颗粒的表面组成和结构特性,以及它们的亚细胞相互作用,从而使设计能够改善内体逃逸。