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TAK1 signaling regulates p53 through a mechanism involving ribosomal stress.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-02-13 , DOI: 10.1038/s41598-020-59340-5
Justin Zonneville 1 , Vincent Wong 2 , Michelle Limoge 1 , Mikhail Nikiforov 3 , Andrei V Bakin 1
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-02-13 , DOI: 10.1038/s41598-020-59340-5
Justin Zonneville 1 , Vincent Wong 2 , Michelle Limoge 1 , Mikhail Nikiforov 3 , Andrei V Bakin 1
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Triple-negative breast cancer (TNBC) is among the most aggressive forms of breast cancer with limited therapeutic options. TAK1 is implicated in aggressive behavior of TNBC, while means are not fully understood. Here, we report that pharmacological blockade of TAK1 signaling hampered ribosome biogenesis (RBG) by reducing expression of RBG regulators such as RRS1, while not changing expression of ribosomal core proteins. Notably, TAK1 blockade upregulated expression of p53 target genes in cell lines carrying wild type (wt) TP53 but not in p53-mutant cells, suggesting involvement of ribosomal stress in the response. Accordingly, p53 activation by blockade of TAK1 was prevented by depletion of ribosomal protein RPL11. Further, siRNA-mediated depletion of TAK1 or RELA resulted in RPL11-dependent activation of p53 signaling. Knockdown of RRS1 was sufficient to disrupt nucleolar structures and resulted in activation of p53. TCGA data showed that TNBCs express high levels of RBG regulators, and elevated RRS1 levels correlate with unfavorable prognosis. Cytotoxicity data showed that TNBC cell lines are more sensitive to TAK1 inhibitor compared to luminal and HER2+ cell lines. These results show that TAK1 regulates p53 activation by controlling RBG factors, and the TAK1-ribosome axis is a potential therapeutic target in TNBC.
中文翻译：
TAK1 信号传导通过涉及核糖体应激的机制调节 p53。
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是最具侵袭性的乳腺癌形式之一，治疗选择有限。 TAK1与TNBC的攻击性行为有关，但具体手段尚不完全清楚。在这里，我们报告了 TAK1 信号传导的药理学阻断通过减少 RRS1 等 RBG 调节因子的表达来阻碍核糖体生物合成 (RBG)，同时不改变核糖体核心蛋白的表达。值得注意的是，TAK1 阻断在携带野生型 (wt) TP53 的细胞系中上调 p53 靶基因的表达，但在 p53 突变细胞中则不然，这表明核糖体应激参与了反应。因此，通过消耗核糖体蛋白 RPL11 来阻止 TAK1 阻断 p53 的激活。此外，siRNA 介导的 TAK1 或 RELA 耗竭导致 RPL11 依赖性 p53 信号传导激活。 RRS1 的敲低足以破坏核仁结构并导致 p53 的激活。 TCGA 数据显示，TNBC 表达高水平的 RBG 调节因子，并且 RRS1 水平升高与不良预后相关。细胞毒性数据显示，与 Luminal 和 HER2+ 细胞系相比，TNBC 细胞系对 TAK1 抑制剂更敏感。这些结果表明，TAK1通过控制RBG因子来调节p53激活，TAK1-核糖体轴是TNBC的潜在治疗靶点。
更新日期：2020-02-13
中文翻译：
TAK1 信号传导通过涉及核糖体应激的机制调节 p53。
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是最具侵袭性的乳腺癌形式之一，治疗选择有限。 TAK1与TNBC的攻击性行为有关，但具体手段尚不完全清楚。在这里，我们报告了 TAK1 信号传导的药理学阻断通过减少 RRS1 等 RBG 调节因子的表达来阻碍核糖体生物合成 (RBG)，同时不改变核糖体核心蛋白的表达。值得注意的是，TAK1 阻断在携带野生型 (wt) TP53 的细胞系中上调 p53 靶基因的表达，但在 p53 突变细胞中则不然，这表明核糖体应激参与了反应。因此，通过消耗核糖体蛋白 RPL11 来阻止 TAK1 阻断 p53 的激活。此外，siRNA 介导的 TAK1 或 RELA 耗竭导致 RPL11 依赖性 p53 信号传导激活。 RRS1 的敲低足以破坏核仁结构并导致 p53 的激活。 TCGA 数据显示，TNBC 表达高水平的 RBG 调节因子，并且 RRS1 水平升高与不良预后相关。细胞毒性数据显示，与 Luminal 和 HER2+ 细胞系相比，TNBC 细胞系对 TAK1 抑制剂更敏感。这些结果表明，TAK1通过控制RBG因子来调节p53激活，TAK1-核糖体轴是TNBC的潜在治疗靶点。
京公网安备 11010802027423号