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DNMT3B抑制剂的结构指导鉴定。
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-02-07 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00011
Ana S Newton 1 , John C Faver 1 , Goran Micevic 2 , Viswanathan Muthusamy 2 , Shalley N Kudalkar 2 , Nicole Bertoletti 2 , Karen S Anderson 2 , Marcus W Bosenberg 2, 2, 2 , William L Jorgensen 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-02-07 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00011
Ana S Newton 1 , John C Faver 1 , Goran Micevic 2 , Viswanathan Muthusamy 2 , Shalley N Kudalkar 2 , Nicole Bertoletti 2 , Karen S Anderson 2 , Marcus W Bosenberg 2, 2, 2 , William L Jorgensen 1
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干扰癌症生长的甲基转移酶3 beta（DNMT3B）抑制剂正在成为治疗黑色素瘤的新方法。本文中，我们从基于DNMT3A晶体结构的同源性模型出发，鉴定了DNMT3B的小分子抑制剂。通过对接的虚拟筛选导致购买了15种化合物，其中有5种在荧光分析中可抑制DNMT3B的活性，IC50值为13-72μM。购买了8种7、10和12的类似物以提供2种以上的活性化合物。化合物11特别引人注目，因为它显示出良好的选择性而对DNMT1没有抑制作用，并且对DNMT3B的活性为22μM。在进行另外的从头设计后，11种17种类似物的探索性合成提供了5种DNMT3B抑制剂，其中最有效的是33h，IC50为8.0μM。该结果在基于超高效液相色谱（UHPLC）的分析测定中得到了很好的证实，其IC50为4.8μM。结构活性数据是基于DNMT3B配合物的计算结构而合理化的。
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更新日期：2020-02-07
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