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Inhibition of vascular calcification by inositol phosphates derivatized with ethylene glycol oligomers.
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2020-02-05 , DOI: 10.1038/s41467-019-14091-4 Antonia E Schantl 1 , Anja Verhulst 2 , Ellen Neven 2 , Geert J Behets 2 , Patrick C D'Haese 2 , Marc Maillard 3 , David Mordasini 3 , Olivier Phan 3 , Michel Burnier 3 , Dany Spaggiari 4 , Laurent A Decosterd 4 , Mark G MacAskill 5 , Carlos J Alcaide-Corral 5 , Adriana A S Tavares 5 , David E Newby 5 , Victoria C Beindl 1 , Roberto Maj 6 , Anne Labarre 7 , Chrismita Hegde 7 , Bastien Castagner 7 , Mattias E Ivarsson 6 , Jean-Christophe Leroux 1
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2020-02-05 , DOI: 10.1038/s41467-019-14091-4 Antonia E Schantl 1 , Anja Verhulst 2 , Ellen Neven 2 , Geert J Behets 2 , Patrick C D'Haese 2 , Marc Maillard 3 , David Mordasini 3 , Olivier Phan 3 , Michel Burnier 3 , Dany Spaggiari 4 , Laurent A Decosterd 4 , Mark G MacAskill 5 , Carlos J Alcaide-Corral 5 , Adriana A S Tavares 5 , David E Newby 5 , Victoria C Beindl 1 , Roberto Maj 6 , Anne Labarre 7 , Chrismita Hegde 7 , Bastien Castagner 7 , Mattias E Ivarsson 6 , Jean-Christophe Leroux 1
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Myo-inositol hexakisphosphate (IP6) is a natural product known to inhibit vascular calcification (VC), but with limited potency and low plasma exposure following bolus administration. Here we report the design of a series of inositol phosphate analogs as crystallization inhibitors, among which 4,6-di-O-(methoxy-diethyleneglycol)-myo-inositol-1,2,3,5-tetrakis(phosphate), (OEG2)2-IP4, displays increased in vitro activity, as well as more favorable pharmacokinetic and safety profiles than IP6 after subcutaneous injection. (OEG2)2-IP4 potently stabilizes calciprotein particle (CPP) growth, consistently demonstrates low micromolar activity in different in vitro models of VC (i.e., human serum, primary cell cultures, and tissue explants), and largely abolishes the development of VC in rodent models, while not causing toxicity related to serum calcium chelation. The data suggest a mechanism of action independent of the etiology of VC, whereby (OEG2)2-IP4 disrupts the nucleation and growth of pathological calcification.
中文翻译：
乙二醇低聚物衍生的磷酸肌醇抑制血管钙化。
肌醇六磷酸 (IP6) 是一种已知可抑制血管钙化 (VC) 的天然产物，但其效力有限且推注后血浆暴露量较低。在这里，我们报道了一系列作为结晶抑制剂的肌醇磷酸类似物的设计，其中4,6-二-O-(甲氧基二乙二醇)-myo-inositol-1,2,3,5-tetrakis(磷酸盐)，( OEG2)2-IP4 皮下注射后表现出更高的体外活性，以及比 IP6 更有利的药代动力学和安全性。 (OEG2)2-IP4 有效稳定钙蛋白颗粒 (CPP) 生长，在不同的 VC 体外模型（即人血清、原代细胞培养物和组织外植体）中始终表现出低微摩尔活性，并在很大程度上消除了 VC 的发育啮齿动物模型，同时不会引起与血清钙螯合相关的毒性。这些数据表明了一种独立于 VC 病因的作用机制，其中 (OEG2)2-IP4 破坏了病理性钙化的成核和生长。
更新日期：2020-02-06
中文翻译：
乙二醇低聚物衍生的磷酸肌醇抑制血管钙化。
肌醇六磷酸 (IP6) 是一种已知可抑制血管钙化 (VC) 的天然产物，但其效力有限且推注后血浆暴露量较低。在这里，我们报道了一系列作为结晶抑制剂的肌醇磷酸类似物的设计，其中4,6-二-O-(甲氧基二乙二醇)-myo-inositol-1,2,3,5-tetrakis(磷酸盐)，( OEG2)2-IP4 皮下注射后表现出更高的体外活性，以及比 IP6 更有利的药代动力学和安全性。 (OEG2)2-IP4 有效稳定钙蛋白颗粒 (CPP) 生长，在不同的 VC 体外模型（即人血清、原代细胞培养物和组织外植体）中始终表现出低微摩尔活性，并在很大程度上消除了 VC 的发育啮齿动物模型，同时不会引起与血清钙螯合相关的毒性。这些数据表明了一种独立于 VC 病因的作用机制，其中 (OEG2)2-IP4 破坏了病理性钙化的成核和生长。
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