毒蕈碱乙酰胆碱受体的新型M2选择性，Gi偏置激动剂。,British Journal of Pharmacology

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毒蕈碱乙酰胆碱受体的新型M2选择性，Gi偏置激动剂。
British Journal of Pharmacology ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-02-15 , DOI: 10.1111/bph.14970
Alena Randáková ₁ , Dominik Nelic ₁ , Dana Ungerová ₁ , Peter Nwokoye ₂ , Qiwen Su ₂ , Vladimír Doležal ₁ , Esam E El-Fakahany ₃ , John Boulos ₂ , Jan Jakubík ₁

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背景和目的目前市场上超过30％的药物通过GPCR起作用。因此，GPCR代表最重要的药物治疗靶标之一。与激活多个信号传导途径的传统激动剂相反，激活单个信号传导途径的激动剂代表具有增加的特异性和更少的副作用的新一代药物。实验方法我们合成了毒蕈碱型ACh受体的新型激动剂，并在表达毒蕈碱型受体亚型的CHO细胞，大鼠主动脉平滑肌细胞的原代培养物以及消化的天然组织的悬浮液中测试了它们的结合和功能（在cAMP和肌醇磷酸水平上）从老鼠。该新型化合物与M2受体的结合是计算机模拟的。关键结果测试的两个新化合物中的两个（1-（噻吩-2-基甲基）-3,6-二氢-2H-吡啶鎓和1-甲基-1-（噻吩-2-基甲基）-3,6-二氢-2H -吡啶鎓）仅抑制CHO细胞，原代培养物和天然组织中的cAMP合成，对M2毒蕈碱受体具有选择性，并且在毒蕈碱受体的所有亚型中均显示对Gi信号通路的偏向。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点相互作用，然后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。6-二氢-2H-吡啶和1-甲基-1-（噻吩-2-基甲基）-3,6-二氢-2H-吡啶仅抑制CHO细胞，原代培养和天然组织中的cAMP合成，对M2毒蕈碱受体，在毒蕈碱受体的所有亚型中均显示对Gi信号通路的偏向。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点相互作用，然后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。6-二氢-2H-吡啶和1-甲基-1-（噻吩-2-基甲基）-3,6-二氢-2H-吡啶仅抑制CHO细胞，原代培养和天然组织中的cAMP合成，对M2毒蕈碱受体，在毒蕈碱受体的所有亚型中均显示对Gi信号通路的偏向。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点相互作用，然后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。6-二氢-2H-吡啶鎓）仅抑制CHO细胞，原代培养物和天然组织中的cAMP合成，对M2毒蕈碱受体具有选择性，并且在毒蕈碱受体的所有亚型中均显示对Gi信号通路的偏向。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点的相互作用，然后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。6-二氢-2H-吡啶鎓）仅抑制CHO细胞，原代培养物和天然组织中的cAMP合成，对M2毒蕈碱受体具有选择性，并且在毒蕈碱受体的所有亚型中均显示对Gi信号通路的偏向。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点相互作用，随后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。对M2毒蕈碱受体具有选择性，并且在毒蕈碱受体的所有亚型中均显示对Gi信号通路的偏向。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点相互作用，随后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。对M2毒蕈碱受体具有选择性，并且在毒蕈碱受体的所有亚型中均显示对Gi信号通路的偏向。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点相互作用，随后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点相互作用，随后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。分子模型揭示了以给定激动剂特异的方式与正构结合位点相互作用，随后是受体构象中激动剂特异的变化。结论和意义所鉴定的化合物可作为前导结构，用于寻找通过M2和M4毒蕈碱受体起作用的新型非甾体和非阿片类镇痛药，其副作用与磷脂酶C信号通路的激活有关。

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Novel M2 -selective, Gi -biased agonists of muscarinic acetylcholine receptors.

BACKGROUND AND PURPOSE More than 30% of currently marketed medications act via GPCRs. Thus, GPCRs represent one of the most important pharmacotherapeutic targets. In contrast to traditional agonists activating multiple signalling pathways, agonists activating a single signalling pathway represent a new generation of drugs with increased specificity and fewer adverse effects. EXPERIMENTAL APPROACH We have synthesized novel agonists of muscarinic ACh receptors and tested their binding and function (on levels of cAMP and inositol phosphates) in CHO cells expressing individual subtypes of muscarinic receptors, primary cultures of rat aortic smooth muscle cells and suspensions of digested native tissues from rats. Binding of the novel compounds to M2 receptors was modelled in silico. KEY RESULTS Two of the tested new compounds (1-(thiophen-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridinium and 1-methyl-1-(thiophen-2-ylmethyl)-3,6-dihydro-2H-pyridinium) only inhibited cAMP synthesis in CHO cells, primary cultures, and native tissues, with selectivity for M2 muscarinic receptors and displaying bias towards the Gi signalling pathway at all subtypes of muscarinic receptors. Molecular modelling revealed interactions with the orthosteric binding site in a way specific for a given agonist followed by agonist-specific changes in the conformation of the receptor. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS The identified compounds may serve as lead structures in the search for novel non-steroidal and non-opioid analgesics acting via M2 and M4 muscarinic receptors with reduced side effects associated with activation of the phospholipase C signalling pathway.

更新日期：2020-04-16

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