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通过与FoxO1启动子结合的序列特异性PARP1来独立于FoxO1转录的聚合酶抑制。
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2020-01-28 , DOI: 10.1038/s41419-020-2265-y Yu-Nan Tian 1, 2 , Hua-Dong Chen 1, 2 , Chang-Qing Tian 1, 2 , Ying-Qing Wang 1, 2 , Ze-Hong Miao 1, 2, 3
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2020-01-28 , DOI: 10.1038/s41419-020-2265-y Yu-Nan Tian 1, 2 , Hua-Dong Chen 1, 2 , Chang-Qing Tian 1, 2 , Ying-Qing Wang 1, 2 , Ze-Hong Miao 1, 2, 3
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聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）除了起DNA修复因子的作用外，还调节基因转录。叉头箱O1（FoxO1）是涉及广泛生物过程的转录因子。在这里，我们报告PARP1绑定到FoxO1启动子上的两个单独的图案，并以聚合酶非依赖性的方式抑制其转录。使用PARP1敲除（KO）细胞，野生型PARP1补充细胞和催化突变PARP1E988K重组细胞，我们调查了PARP1的转录调控。PARP1的缺失导致Ewing肉瘤细胞对5种PARP抑制剂（PARPis）的DNA损伤反应降低和362倍的抗性。RNA测序显示PARP1-KO子系中有492个差异表达的基因，其中FoxO1 mRNA的水平增加了五倍以上。在不同的PARP1-KO和补体细胞中，在mRNA和蛋白水平上均证实了FoxO1表达的变化。而且，外源PARP1过表达减少了RD-ES细胞中的内源性FoxO1蛋白。竞争性EMSA和ChIP分析表明，PARP1与FoxO1启动子特异性结合。DNase I足迹，突变分析和DNA下拉FREP分析表明，PARP1与FoxO1启动子上分别位于-813至-826 bp和-1805至-1828 bp的两个特定核苷酸序列结合。PARPi olaparib或PARP1催化突变（E988K）均不损害PARP1对FoxO1表达的抑制。外源性FoxO1过表达并不损害细胞PARPi敏感性。这些发现证明了新的PARP1基因启动子结合模式和新的转录FoxO1基因阻遏物。
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更新日期：2020-01-29
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