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Effect of Amoxicillin in combination with Imipenem-Relebactam against Mycobacterium abscessus.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-27 , DOI: 10.1038/s41598-020-57844-8 Rose C Lopeman 1 , James Harrison 1 , Daniel L Rathbone 1 , Maya Desai 2 , Peter A Lambert 1 , Jonathan A G Cox 1
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-27 , DOI: 10.1038/s41598-020-57844-8 Rose C Lopeman 1 , James Harrison 1 , Daniel L Rathbone 1 , Maya Desai 2 , Peter A Lambert 1 , Jonathan A G Cox 1
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Infections caused by Mycobacterium abscessus are increasing in prevalence in cystic fibrosis patients. This opportunistic pathogen's intrinsic resistance to most antibiotics has perpetuated an urgent demand for new, more effective therapeutic interventions. Here we report a prospective advance in the treatment of M. abscessus infection; increasing the susceptibility of the organism to amoxicillin, by repurposing the β-lactamase inhibitor, relebactam, in combination with the front line M. abscessus drug imipenem. We establish by multiple in vitro methods that this combination works synergistically to inhibit M. abscessus. We also show the direct competitive inhibition of the M. abscessus β-lactamase, BlaMab, using a novel assay, which is validated kinetically using the nitrocefin reporter assay and in silico binding studies. Furthermore, we reverse the susceptibility by overexpressing BlaMab in M. abscessus, demonstrating relebactam-BlaMab target engagement. Finally, we highlight the in vitro efficacy of this combination against a panel of M. abscessus clinical isolates, revealing the therapeutic potential of the amoxicillin-imipenem-relebactam combination.
中文翻译：
阿莫西林联合亚胺培南-雷巴坦对脓肿分枝杆菌的作用。
脓肿分枝杆菌引起的感染在囊性纤维化患者中的患病率正在增加。这种机会性病原体对大多数抗生素的内在抵抗力一直迫切需要新的，更有效的治疗干预措施。在这里，我们报告脓肿分枝杆菌感染的治疗的前瞻性进展。通过将β-内酰胺酶抑制剂雷巴坦与前线脓肿支原体药物亚胺培南合用，可提高生物体对阿莫西林的敏感性。我们通过多种体外方法建立了这种组合协同作用以抑制脓肿分支杆菌的方法。我们还显示了使用一种新颖的测定方法对脓肿分支杆菌β-内酰胺酶BlaMab的直接竞争抑制作用，该方法通过使用硝菌素报告基因测定法和计算机结合研究进行了动力学验证。此外，我们通过在脓肿支原体中过表达BlaMab来逆转药敏性，这表明了雷巴坦-BlaMab靶标的参与。最后，我们强调了该组合对脓肿分支杆菌临床分离株的体外功效，揭示了阿莫西林-亚胺培南-雷巴坦组合的治疗潜力。
更新日期：2020-01-27
中文翻译：
阿莫西林联合亚胺培南-雷巴坦对脓肿分枝杆菌的作用。
脓肿分枝杆菌引起的感染在囊性纤维化患者中的患病率正在增加。这种机会性病原体对大多数抗生素的内在抵抗力一直迫切需要新的，更有效的治疗干预措施。在这里，我们报告脓肿分枝杆菌感染的治疗的前瞻性进展。通过将β-内酰胺酶抑制剂雷巴坦与前线脓肿支原体药物亚胺培南合用，可提高生物体对阿莫西林的敏感性。我们通过多种体外方法建立了这种组合协同作用以抑制脓肿分支杆菌的方法。我们还显示了使用一种新颖的测定方法对脓肿分支杆菌β-内酰胺酶BlaMab的直接竞争抑制作用，该方法通过使用硝菌素报告基因测定法和计算机结合研究进行了动力学验证。此外，我们通过在脓肿支原体中过表达BlaMab来逆转药敏性，这表明了雷巴坦-BlaMab靶标的参与。最后，我们强调了该组合对脓肿分支杆菌临床分离株的体外功效，揭示了阿莫西林-亚胺培南-雷巴坦组合的治疗潜力。
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